Исследование Энтиностата в комбинации с Фулвестрантом для лечения местно-распространенного или метастатического рака молочной железы

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия.
2. Участницы женского пола в возрасте ≥18 и ≤75 лет.
3. Статус активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.

5. Участницы должны иметь гистопатологически и молекулярно-патологически диагностированный гормон-положительный (HR+) и HER2-негативный рак молочной железы (на основании последнего отчета), определяемый по следующим критериям:

1. Гормональная рецепторная позитивность определяется наличием эстрогеновых рецепторов (ER), где порог ≥10% позитивно окрашенных клеток считается показателем позитивности. Статус прогестероновых рецепторов (PR) может быть как негативным, так и позитивным, с применением того же критерия ≥10% позитивно окрашенных клеток для определения рецепторной позитивности.
2. HER2-негативность указывает, что иммуногистохимическая оценка патологического образца дает результат, классифицируемый как 0 или 1+. Альтернативно, результат, классифицируемый как 2+, также может считаться HER2-негативным, если подтвержден негативными результатами тестирования ISH или FISH.

6. Участницы должны были получать терапию эндокринными препаратами + ингибитором CDK4/6 и соответствовать любому из следующих условий, а именно эндокринной резистентности:

a) Прогрессирование по данным визуализации происходит во время адъювантной/неоадъювантной эндокринной терапии; или b) Рецидив/метастазирование в течение ≤12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии; или c) Прогрессирование заболевания произошло после терапии первой линии эндокринными препаратами на распространенной стадии (RECIST v1.1).

7. Предыдущая история химиотерапии для участниц должна соответствовать:

1. Для метастатического заболевания — получение ≤1 линии химиотерапии (включая конъюгаты антитело-лекарство) в прошлом;
2. Период от окончания последнего введения химиотерапии до даты рандомизации составляет ≥4 недель;

3. Если прогрессирование заболевания происходит в течение ≤12 месяцев после окончания неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, эта схема рассматривается как химиотерапия первой линии на метастатической стадии.

   8. За одну неделю (7 дней) до начала исследования участница должна иметь адекватную функцию органов, как определено ниже: Гематология: Гемоглобин (HgB) ≥80 г/л, количество тромбоцитов ≥50×10^9/л, абсолютное количество нейтрофилов ≥1.0×10^9/л.

   Примечание: Перед этими лабораторными тестами трансфузия тромбоцитов не разрешается в течение 3 дней, трансфузия эритроцитов не разрешается в течение 14 дней, и применение гемопоэтических факторов роста (пегилированного G-CSF и эритропоэтина в течение 14 дней) не разрешается в течение 7 дней.

   Функция почек: Сывороточный креатинин (Cre) ≤1.5× верхней границы нормы (ULN), или скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ≥60 мл/мин/1.73м².

   Функция печени: Общий билирубин ≤1.5×ULN; При наличии синдрома Жильбера общий билирубин ≤3 мг/дл. Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤3×ULN; При наличии метастазов в печени как ALT, так и AST должны быть ≤5×ULN. Щелочная фосфатаза (ALP) ≤2.5×ULN; При наличии метастазов в кости должна быть ≤5×ULN.

   9. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50% по данным эхокардиографии и интервал QTc ≤480 мс.

   10. Участницы в пременопаузальном или перименопаузальном периодах, которые согласны на использование сопутствующих агонистов лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (LHRH), имеют право на включение. Участницы, соответствующие любому из следующих критериев, могут быть классифицированы как достигшие менопаузы; те, кто не соответствует этим критериям, будут считаться находящимися в пременопаузальном или перименопаузальном периоде:

   1) - История двусторонней овариэктомии; 2) - Возраст ≥60 лет; 3) - Возраст <60 лет, с естественной аменореей продолжительностью ≥12 месяцев, в течение которых не проводилась химиотерапия, прием тамоксифена, торемифена или овариальная кастрация. Дополнительно, уровни фолликулостимулирующего гормона (FSH) и эстрадиола (E2) в крови должны находиться в постменопаузальном диапазоне (определяемом совместно с референсным диапазоном, установленным исследовательским центром); 11. Участницы детородного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию (например, спермицидные презервативы, вагинальную диафрагму, оральные/инъекционные контрацептивы) или практиковать воздержание во время и в течение 3 месяцев после лечения.

   Критерии исключения:

   1. Наличие текущих или перенесенных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или лептоменингеальной болезни (LMD).
   2. Предыдущее лечение селективными деградаторами рецепторов эстрогена (SERD, например, фульвестрант) или ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC, например, энтиностат, чидамид).
   3. Известная аллергия на SERD, энтиностат или другие препараты со структурой бензамида (такие как тиаприд, ремоксиприд, клопраприд и т.д.).
   4. Беременные или кормящие женщины.
   5. Сочетание с другими злокачественными опухолями, если только не было проведено радикальное лечение и нет признаков рецидива или метастазирования;
   6. Клинически значимые выпоты, требующие дренирования (например, перикардиальный, плевральный или асцит с симптомами).
   7. Значительная клиническая дисфункция желудочно-кишечного тракта, которая может повлиять на прием, транспортировку или всасывание пероральных лекарственных средств (например, дисфагия, хроническая диарея, кишечная непроходимость).
   8. Тяжелые инфекционные заболевания, неконтролируемые или тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, или другие отклонения в течение 14 дней до включения, которые, по мнению исследователей, могут повлиять на безопасность и соблюдение режима субъектами и делают их непригодными для участия в данном клиническом исследовании.
   9. Участницы, которые, по мнению исследователей, не подходят для эндокринной терапии.