Eine Studie zu Entinostat in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnetes Einverständnisformular.
2. Weibliche Teilnehmerinnen im Alter von ≥18 und ≤75 Jahren. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0-1

4. Lebenserwartung ≥3 Monate. 5. Teilnehmerinnen müssen histopathologisch und molekularpathologisch diagnostizierten HR-positiven und HER2-negativen Brustkrebs (basierend auf dem aktuellsten Bericht) aufweisen, definiert durch das Vorliegen folgender Kriterien:

1. Hormonrezeptor-Positivität ist definiert durch das Vorliegen von Östrogenrezeptoren (ER), wobei eine Schwelle von ≥10% positiv angefärbten Zellen als Hinweis auf Positivität gilt. Der Status der Progesteronrezeptoren (PR) kann entweder negativ oder positiv sein, wobei das gleiche Kriterium von ≥10% positiv angefärbten Zellen zur Bestimmung der Rezeptorpositivität angewendet wird.
2. HER-2-Negativität bedeutet, dass die immunhistochemische Untersuchung der pathologischen Probe ein Ergebnis der Kategorie 0 oder 1+ ergibt. Alternativ kann ein Ergebnis der Kategorie 2+ ebenfalls als HER-2-negativ eingestuft werden, wenn es durch negative Befunde von ISH- oder FISH-Tests bestätigt wird.

6. Teilnehmerinnen müssen eine endokrine + CDK4/6-Inhibitor-Behandlung erhalten haben und eine der folgenden Bedingungen erfüllen, nämlich endokrine Resistenz:

a) Bildgebende Progression tritt während der adjuvanten/neoadjuvanten endokrinen Therapie auf; oder b) Rezidiv/Metastasierung innerhalb von ≤12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie; oder c) Krankheitsprogression trat nach Erstlinien-endokriner Therapie im fortgeschrittenen Stadium auf (RECIST v1.1).

7. Die Vorgeschichte der Teilnehmerinnen mit Chemotherapie muss erfüllen:

1. Für metastasierende Erkrankungen, in der Vergangenheit ≤1 Linie Chemotherapie (einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) erhalten haben;
2. Der Zeitraum vom Ende der letzten Chemotherapie-Verabreichung bis zum Randomisierungsdatum beträgt ≥4 Wochen;

3. Wenn Krankheitsprogression innerhalb von ≤12 Monaten nach Ende der neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie auftritt, wird dieses Schema als Erstlinien-Chemotherapie im Metastasierungsstadium betrachtet.

   8. Eine Woche (7 Tage) vor Beginn der Studienverabreichung muss die Teilnehmerin eine angemessene Organfunktion aufweisen, wie nachfolgend definiert: Hämatologie: Hämoglobin (HgB) ≥80 g/L, Thrombozytenzahl ≥50×109 /L, absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×109 /L.

   Hinweis: Vor diesen Labortests ist Thrombozytentransfusion innerhalb von 3 Tagen nicht erlaubt, Erythrozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen nicht erlaubt, und hämatopoetischer Wachstumsfaktor (pegyliertes G-CSF und Erythropoetin innerhalb von 14 Tagen) ist innerhalb von 7 Tagen nicht erlaubt.

   Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cre) ≤1,5× oberer Grenzwert (ULN), oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m².

   Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN; Bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms ist das Gesamtbilirubin ≤3 mg/dL. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3×ULN; Bei Lebermetastasen sollten sowohl ALT als auch AST ≤5×ULN sein. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5×ULN; Bei Knochenmetastasen sollte sie ≤5×ULN sein.

   9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% im Echokardiogramm und QTc-Intervall ≤480 ms.

   10. Weibliche Teilnehmerinnen in den prämenopausalen oder perimenopausalen Stadien, die der Verwendung von begleitenden luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH) Agonisten zustimmen, sind für die Einschreibung geeignet. Teilnehmerinnen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können als menopausal eingestuft werden; diejenigen, die diese Kriterien nicht erfüllen, werden als in der prämenopausalen oder perimenopausalen Periode befindlich betrachtet:

   1) - Eine Vorgeschichte von bilateraler Ovarektomie; 2) - Alter ≥ 60 Jahre; 3) - Alter < 60 Jahre, mit natürlicher Amenorrhoe von ≥ 12 Monaten, während der keine Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder ovarielle Kastration verabreicht wurde. Zusätzlich müssen die Blutspiegel von follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Östradiol (E2) im postmenopausalen Bereich liegen (wie in Verbindung mit dem Referenzbereich des Forschungszentrums festgelegt); 11. Teilnehmerinnen mit Kinderwunschpotential müssen während und für 3 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmittel (z.B. spermizide Kondome, Vaginalpessar, orale/injizierbare Verhütungsmittel) verwenden oder Enthaltsamkeit praktizieren.

   Ausschlusskriterien:

   1. Vorliegen von aktuellen oder früheren Zentralnervensystem (ZNS) Metastasen oder leptomeningealer Erkrankung (LMD).
   2. Vorherige Behandlung mit Selective Estrogen Receptor Degraders (SERD, z.B. Fulvestrant) oder Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitoren (z.B. Entinostat, Chidamid).
   3. Bekannte Allergie gegen SERD, Entinostat oder andere Medikamente mit einer Benzamid-Struktur (wie Tiaprid, Remoxiprid, Cleboprid, etc.).
   4. Schwangere oder stillende Frauen.
   5. Kombiniert mit anderen bösartigen Tumoren, es sei denn, es wurde eine radikale Behandlung durchgeführt und es gibt keine Anzeichen für ein Wiederauftreten oder Metastasierung;
   6. Klinisch signifikante Ergüsse, die eine Drainage erfordern (z.B. pericardial, pleural oder ascites mit Symptomen).
   7. Signifikante klinische gastrointestinale Dysfunktion, die die orale Medikamenteneinnahme, -transport oder -absorption beeinträchtigen könnte (z.B. Schluckbeschwerden, chronischer Durchfall, Darmverschluss).
   8. Schwere Infektionskrankheiten, unkontrollierte oder schwere kardiovaskuläre Erkrankungen oder andere Anomalien innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, die die Untersucher als möglicherweise die Sicherheit und Compliance der Probanden beeinträchtigend und für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet erachteten.
   9. Teilnehmerinnen, die von den Untersuchern als für eine endokrine Therapie ungeeignet eingestuft werden.