Un estudio de Entinostat en combinación con Fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. Participantes femeninas de edad ≥18 y ≤75 años.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

4. Expectativa de vida ≥3 meses.

5. Las participantes deben tener cáncer de mama diagnosticado histopatológica y molecularmente como HR-positivo y HER2-negativo (basado en el informe más reciente), definido por la presencia de los siguientes criterios:

1. La positividad del receptor hormonal se define por la presencia de receptores de estrógeno (ER), donde un umbral de ≥10% de células con tinción positiva se considera indicativo de positividad. El estado de los receptores de progesterona (PR) puede ser negativo o positivo, aplicándose el mismo criterio de ≥10% de células con tinción positiva para determinar la positividad del receptor.
2. La negatividad de HER-2 indica que la evaluación inmunohistoquímica de la muestra patológica arroja un resultado clasificado como 0 o 1+. Alternativamente, un resultado clasificado como 2+ también puede considerarse HER-2 negativo si se corrobora con hallazgos negativos de pruebas ISH o FISH.

6. Las participantes deben haber recibido tratamiento con inhibidores de la aromatasa + CDK4/6 y cumplir cualquiera de las siguientes condiciones, es decir, resistencia endocrina:

a) Progresión en imágenes ocurre durante la terapia endocrina adyuvante/neoadyuvante; o b) Recurrencia/metástasis dentro de ≤12 meses después de completar la terapia endocrina adyuvante; o c) Progresión de la enfermedad ocurrida después de la terapia endocrina de primera línea en etapa avanzada (RECIST v1.1).

7. El historial previo de quimioterapia de las participantes debe cumplir:

1. Para enfermedades metastásicas, haber recibido ≤1 línea de quimioterapia (incluyendo conjugados anticuerpo-fármaco) en el pasado;
2. El período desde el final de la última administración de quimioterapia hasta la fecha de randomización es ≥4 semanas;

3. Si la progresión de la enfermedad ocurre dentro de ≤12 meses después del final de la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, este régimen se considera como quimioterapia de primera línea en la etapa metastásica.

   8. Una semana (7 días) antes del inicio de la administración del estudio, la participante debe tener una función orgánica adecuada, definida a continuación: Hematología: Hemoglobina (HgB) ≥80 g/L, recuento de plaquetas ≥50×109/L, recuento absoluto de neutrófilos ≥1.0×109/L.

   Nota: Antes de estas pruebas de laboratorio, no se permite transfusión de plaquetas dentro de 3 días, transfusión de glóbulos rojos dentro de 14 días, ni factor de crecimiento hematopoyético (G-CSF pegilado y eritropoyetina dentro de 14 días) dentro de 7 días.

   Función renal: Creatinina sérica (Cre) ≤1.5× límite superior normal (ULN), o tasa de filtración glomerular (eGFR) ≥60 mL/min/1.73m².

   Función hepática: Bilirrubina total ≤1.5×ULN; Si está presente síndrome de Gilbert, la bilirrubina total es ≤3 mg/dL. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×ULN; Si hay metástasis hepática, tanto ALT como AST deben ser ≤5×ULN. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5×ULN; Si hay metástasis ósea, debe ser ≤5×ULN.

   9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥50% por ecocardiograma e intervalo QTc ≤480 ms.

   10. Las participantes femeninas en etapas premenopáusicas o perimenopáusicas que consienten el uso concomitante de agonistas de la hormona liberadora de luteinizante (LHRH) son elegibles para inscripción. Las participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios pueden clasificarse como haber alcanzado la menopausia; aquellas que no cumplan estos criterios se considerarán en período premenopáusico o perimenopáusico:

   1) - Antecedentes de ooforectomía bilateral; 2) - Edad ≥60 años; 3) - Edad <60 años, con amenorrea natural que dure ≥12 meses, durante los cuales no se administró quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o castración ovárica. Adicionalmente, los niveles sanguíneos de hormona folículo-estimulante (FSH) y estradiol (E2) deben estar dentro del rango posmenopáusico (según se determine en conjunto con el rango de referencia establecido por el centro de investigación); 11. Las participantes con potencial de gestación deben usar anticoncepción efectiva (por ejemplo, condones espermicidas, diafragma vaginal, anticonceptivos orales/inyectables) o practicar abstinencia durante y durante 3 meses después del tratamiento.

   Criterios de exclusión:

   1. Presencia actual o previa de metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) o enfermedad leptomeníngea (LMD).
   2. Tratamiento previo con Degradadores Selectivos del Receptor de Estrógeno (SERD, por ejemplo, fulvestrant) o inhibidores de Histona Deacetilasa (HDAC, por ejemplo, entinostat, chidamida).
   3. Alergia conocida a SERD, entinostat u otros fármacos con estructura de benzamida (como tiaprida, remoxiprida, cleboprida, etc.).
   4. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
   5. Combinación con otros tumores malignos, a menos que se haya realizado tratamiento radical y no haya evidencia de recurrencia o metástasis;
   6. Derrames clínicamente significativos que requieran drenaje (por ejemplo, pericárdico, pleural o ascítico con síntomas).
   7. Disfunción gastrointestinal clínicamente significativa que pueda afectar la ingesta, transporte o absorción de medicación oral (por ejemplo, disfagia, diarrea crónica, obstrucción intestinal).
   8. Enfermedades infecciosas graves, enfermedades cardiovasculares no controladas o graves, u otras anormalidades dentro de los 14 días previos al reclutamiento que los investigadores consideren que puedan afectar la seguridad y cumplimiento de los sujetos y no sean adecuadas para participar en este ensayo clínico.
   9. Participantes consideradas por los investigadores como no aptas para terapia endocrina.