En undersøgelse af Entinostat i kombination med Fulvestrant til behandling af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeerklæring.
2. Kvindelige deltagere i alderen ≥18 og ≤75 år. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0-1

4. Forventet levetid ≥3 måneder. 5.Deltagere skal have histopatologisk og molekylærpatologisk diagnosticeret HR-positiv og HER2-negativ brystkræft (baseret på den seneste rapport), defineret som tilstedeværelse af følgende kriterier:

1. . Hormonreceptor positivitet defineres ved tilstedeværelse af østrogenreceptorer (ER), hvor en tærskel på ≥10% positivt farvede celler anses for indikativ for positivitet. Status for progesteronreceptorer (PR) kan være enten negativ eller positiv, med samme kriterium på ≥10% positivt farvede celler anvendt til at bestemme receptorpositivitet.
2. . HER-2 negativitet indikerer, at den immunhistokemiske vurdering af den patologiske prøve giver et resultat klassificeret som 0 eller 1+. Alternativt kan et resultat klassificeret som 2+ også anses for HER-2 negativt, hvis det bekræftes af negative fund fra ISH eller FISH-testning.

6. Deltagere skal have modtaget endokrin + CDK4/6-hæmmerbehandling og opfylde et af følgende betingelser, nemlig endokrin resistens:

a) Billedframskridt opstår under adjuvant/neoadjuvant endokrin terapi; eller b) Recidiv/metastase inden for ≤12 måneder efter afslutning af adjuvant endokrin terapi; eller c) Sygdomsframskridt opstod efter første linje endokrin terapi i avanceret stadium (RECIST v1.1).

7.Tidligere kemoterapihistorie for deltagerne skal opfylde:

1. For metastatiske sygdomme, at have modtaget ≤1 linje kemoterapi (inklusive antistof-lægemiddel-konjugater) i fortiden;
2. Perioden fra afslutningen af den sidste kemoterapiadministration til randomiseringsdatoen er ≥4 uger;

3. Hvis sygdomsframskridt opstår inden for ≤12 måneder efter afslutningen af neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi, betragtes dette regime som første linje kemoterapi i metastasestadiet.

   8.Én uge (7 dage) før starten af studieadministrationen skal deltageren have tilstrækkelig organfunktion, som defineret nedenfor: Hematologi: Hæmoglobin (HgB) ≥80 g/L, trombocytantal ≥50×109 /L, absolut neutrofilantal ≥1,0×109 /L.

   Bemærk: Før disse laboratorieprøver er trombocyt transfusion ikke tilladt inden for 3 dage, røde blodcelle transfusion er ikke tilladt inden for 14 dage, og hæmatopoietisk vækstfaktor (pegyleret G-CSF og erytropoietin inden for 14 dage) er ikke tilladt inden for 7 dage.

   Nyrefunktion: Serum kreatinin (Cre) ≤1,5× øvre grænse for normal (ULN), eller glomerulær filtrationsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2.

   Leverfunktion: Total bilirubin ≤1,5×ULN; Hvis Gilberts syndrom er til stede, er total bilirubin ≤3 mg/dL. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤3×ULN; Hvis der er levermetastase, skal både ALT og AST være ≤5×ULN. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5×ULN; Hvis der er knoglemetastase, skal den være ≤5×ULN.

   9.Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥50% ved ekkokardiogram og QTc-interval ≤480 ms.

   10.Kvindelige deltagere i præmenopausale eller perimenopausale stadier, der samtykker til brug af samtidig luteiniserende hormon-afgivende hormon (LHRH) agonister, er berettigede til inddragelse. Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, kan klassificeres som havende opnået menopause; dem, der ikke opfylder disse kriterier, vil blive betragtet som værende i præmenopausale eller perimenopausale periode:

   1)- En historie med bilateral ovariektomi; 2)- Alder ≥ 60 år; 3)- Alder < 60 år, med naturlig amenoré varig ≥ 12 måneder, hvorunder ingen kemoterapi, tamoxifen, torremifene eller ovariekastration blev administreret. Derudover skal blodniveauer af follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol (E2) falde inden for postmenopausale område (som bestemt i forbindelse med referenceområdet etableret af forskningscentret); 11.Deltagere med barnalderpotentiale skal anvende effektiv prævention (f.eks. sæddræbende kondomer, vaginalt pessar, orale/injektable præventionsmidler) eller praktisere abstinens under og i 3 måneder efter behandling.

   Eksklusionskriterier:

   1. Tilstedeværelse af nuværende eller tidligere Centralnervesystem (CNS) metastaser eller leptomeningeal sygdom (LMD).
   2. Tidligere behandling med Selective Estrogen Receptor Degraders (SERD, f.eks. fulvestrant) eller Histone Deacetylase (HDAC) hæmmere (f.eks. entinostat, chidamid).
   3. Kendt for at være allergisk over for SERD, entinostat eller andre lægemidler med en benzamidstruktur (såsom tyaprid, remopril, clopraprid, etc.).
   4. Gravide eller ammende kvinder.
   5. Kombineret med andre ondartede tumorer, medmindre radikal behandling er blevet udført og der ikke er bevis for recidiv eller metastase;
   6. Klinisk signifikante effusioner, der kræver drainage (f.eks. pericardial, pleural eller ascites med symptomer).
   7. Signifikant klinisk gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke oral medicinindtagelse, transport eller absorption (f.eks. dysfagi, kronisk diarré, tarmobstruktion).
   8. Alvorlige infektionssygdomme, ukontrolleret eller alvorlig kardiovaskulær sygdom, eller andre abnormaliteter inden for 14 dage før inddragelse, som undersøgerne anså for at kunne påvirke forsøgspersonernes sikkerhed og compliance og ikke var egnede til deltagelse i denne kliniske prøve.
   9. Deltagere anset af undersøgere som uegnede til endokrin terapi.