Um Estudo de Entinostat em Combinação com Fulvestrant para o Tratamento do Cancro da Mama Localmente Avançado ou Metastático

Critérios de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado assinado.
2. Participantes do sexo feminino com idade ≥18 e ≤75 anos.
3. Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

4. Expectativa de vida ≥3 meses.

5. Os participantes devem ter cancro da mama HR-positivo e HER2-negativo diagnosticado histopatológica e molecularmente (com base no relatório mais recente), definido pela presença dos seguintes critérios:

1. A positividade do recetor hormonal é definida pela presença de recetores de estrogénio (ER), onde um limiar de ≥10% de células com coloração positiva é considerado indicativo de positividade. O estado dos recetores de progesterona (PR) pode ser negativo ou positivo, aplicando-se o mesmo critério de ≥10% de células com coloração positiva para determinar a positividade do recetor.
2. A negatividade do HER-2 indica que a avaliação imuno-histoquímica da amostra patológica produz um resultado classificado como 0 ou 1+. Alternativamente, um resultado classificado como 2+ também pode ser considerado HER-2 negativo se corroborado por resultados negativos de testes ISH ou FISH.

6. Os participantes devem ter recebido tratamento com inibidor endócrino + CDK4/6 e cumprir qualquer uma das seguintes condições, nomeadamente resistência endócrina:

a) Progressão imagiológica ocorre durante a terapia endócrina adjuvante/neoadjuvante; ou b) Recorrência/metástase dentro de ≤12 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante; ou c) Progressão da doença ocorreu após terapia endócrina de primeira linha em fase avançada (RECIST v1.1).

7. O historial prévio de quimioterapia dos participantes deve cumprir:

1. Para doenças metastáticas, ter recebido ≤1 linha de quimioterapia (incluindo conjugados anticorpo-fármaco) no passado;
2. O período desde o final da última administração de quimioterapia até à data de randomização é ≥4 semanas;

3. Se a progressão da doença ocorrer dentro de ≤12 meses após o final da quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, este regime é considerado como quimioterapia de primeira linha na fase metastática.

   8. Uma semana (7 dias) antes do início da administração do estudo, o participante deve ter função orgânica adequada, conforme definido abaixo: Hematologia: Hemoglobina (HgB) ≥80 g/L, contagem de plaquetas ≥50×10⁹/L, contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0×10⁹/L.

   Nota: Antes destes testes laboratoriais, não é permitida transfusão de plaquetas dentro de 3 dias, transfusão de glóbulos vermelhos dentro de 14 dias, e factor de crescimento hematopoiético (G-CSF peguilado e eritropoietina dentro de 14 dias) não é permitido dentro de 7 dias.

   Função renal: Creatinina sérica (Cre) ≤1,5× limite superior do normal (ULN), ou taxa de filtração glomerular (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m².

   Função hepática: Bilirrubina total ≤1,5×ULN; Se estiver presente síndrome de Gilbert, a bilirrubina total é ≤3 mg/dL. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3×ULN; Se houver metastização hepática, tanto ALT como AST devem ser ≤5×ULN. Fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5×ULN; Se houver metastização óssea, deve ser ≤5×ULN.

   9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% por ecocardiograma e intervalo QTc ≤480 ms.

   10. Participantes do sexo feminino nas fases pré-menopausa ou perimenopausa que consentem no uso concomitante de agonistas da hormona libertadora de luteinizante (LHRH) são elegíveis para inscrição. Participantes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios podem ser classificados como tendo atingido a menopausa; aqueles que não cumpram estes critérios serão considerados no período pré-menopausa ou perimenopausa:

   1) - Um historial de ooforectomia bilateral; 2) - Idade ≥60 anos; 3) - Idade <60 anos, com amenorreia natural durando ≥12 meses, durante os quais não foi administrada quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou castração ovárica. Adicionalmente, os níveis sanguíneos de hormona folículo-estimulante (FSH) e estradiol (E2) devem cair dentro da gama pós-menopausa (conforme determinado em conjunto com a gama de referência estabelecida pelo centro de investigação); 11. Participantes com potencial de procriação devem usar contraceção eficaz (por exemplo, preservativos espermicidas, diafragma vaginal, contraceptivos orais/injetáveis) ou praticar abstinência durante e durante 3 meses após o tratamento.

   Critérios de exclusão:

   1. Presença de metástases atuais ou prévias do Sistema Nervoso Central (SNC) ou doença leptomeníngea (LMD).
   2. Tratamento prévio com Degradadores Seletivos do Recetor de Estrogénio (SERD, por exemplo, fulvestranto) ou inibidores da Histona Desacetilase (HDAC, por exemplo, entinostato, chidamida).
   3. Alergia conhecida a SERD, entinostato ou outros fármacos com estrutura de benzamida (como tiaprida, remoxipride, cleboprida, etc.).
   4. Mulheres grávidas ou a amamentar.
   5. Combinado com outros tumores malignos, a menos que tenha sido realizado tratamento radical e não haja evidência de recorrência ou metastização;
   6. Efusões clinicamente significativas que requerem drenagem (por exemplo, pericárdica, pleural ou ascite sintomática).
   7. Disfunção gastrointestinal clinicamente significativa que possa afetar a ingestão, transporte ou absorção de medicação oral (por exemplo, disfagia, diarreia crónica, obstrução intestinal).
   8. Doenças infeciosas graves, doenças cardiovasculares não controladas ou graves, ou outras anormalidades dentro de 14 dias antes da inscrição que os investigadores consideraram poder afetar a segurança e conformidade dos sujeitos e não serem adequadas para participação neste ensaio clínico.
   9. Participantes considerados pelos investigadores como inadequados para terapia endócrina.