Vliv vysazení methotrexátu na imunogenicitu po vakcinaci PCV-20 u pacientů s ARD (MTX-PCV20-ARD)
Vliv vysazení metotrexátu na imunogenicitu 20valentní pneumokokové konjugované vakcíny (PCV20) u pacientů s autoimunitními revmatickými onemocněními
Tato klinická studie si klade za cíl vyhodnotit účinek dočasného vysazení metotrexátu (MTX) na humorální imunogenicitu 20valentní pneumokokové konjugované vakcíny (PCV20) u dospělých pacientů s autoimunitními revmatickými onemocněními (ARD).
Klíčové otázky:
- Zlepšuje přerušení podávání MTX na 2 týdny po aplikaci PCV20 humorální imunogenicitu?
- Jaký je vliv vysazení MTX na funkční opsonofagocytární aktivitu (OPA) a buněčnou imunitu?
- Jaké je riziko vzplanutí onemocnění při vysazení MTX?
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Pacienti s autoimunitními revmatickými onemocněními (ARD) mají zvýšené riziko infekcí, včetně invazivního pneumokokového onemocnění, kvůli základní imunitní dysregulaci a častému používání imunosupresivní terapie. Pneumokoková vakcinace je u této populace silně doporučována; nicméně methotrexát (MTX), klíčová terapie pro ARD, je konzistentně spojován se sníženou imunogenicitou vakcíny.
Důkazy z randomizovaných klinických studií u vakcinace proti chřipce a COVID-19 prokázaly, že krátkodobé přerušení MTX (10–14 dnů po vakcinaci) může významně zlepšit humorální imunitní odpovědi. Tato strategie však může být doprovázena zvýšeným rizikem mírného vzplanutí onemocnění. Důležité je, že dosud žádná studie nevyhodnotila vliv dočasného přerušení MTX na pneumokokovou vakcinaci, což představuje kritickou mezeru ve znalostech v péči o imunosuprimované pacienty.
20valentní pneumokoková konjugovaná vakcína (PCV20) představuje nejkomplexnější pneumokokovou konjugovanou vakcínu v současnosti schválenou, pokrývající 20 sérotypů zodpovědných za většinu invazivních onemocnění. Na rozdíl od polysacharidových vakcín konjugované vakcíny generují T-buňkami závislé imunitní odpovědi, což vede k vyšší kvalitě a delší ochraně. Přesto imunogenicita PCV20 u pacientů s ARD pod léčbou MTX nebyla prozkoumána.
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná klinická studie vyhodnotí dopad dvoutýdenního přerušení MTX po vakcinaci PCV20 u pacientů s ARD v remisi nebo s nízkou aktivitou onemocnění. Bude zařazeno celkem 192 dospělých pacientů a randomizováno v poměru 1:1 buď k přerušení MTX na 2 týdny po vakcinaci, nebo k pokračování v léčbě MTX obvyklým způsobem.
Všichni účastníci obdrží jednu dávku PCV20 na začátku (D0). Vzorky krve budou odebrány na začátku (D0), 4 týdny po vakcinaci (D28) a 12 měsíců po vakcinaci (D180). Humorální imunogenicita bude hodnocena kvantifikací koncentrací protilátek IgG proti 12 vakcinačním sérotypům pomocí multiplexních Luminex testů. Navíc vyhodnotíme testy opsonofagocytární aktivity (OPA) specifické pro sérotyp k posouzení funkčních odpovědí protilátek.
Aktivita onemocnění bude během studie sledována pomocí standardizovaných indexů (DAS28 pro revmatoidní artritidu, ASDAS pro spondylartritidu, SLEDAI pro systémový lupus erythematodes, MMT pro myopatie, mimo jiné).
Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat zaznamenávání lokálních a systémových nežádoucích účinků ve strukturovaných denících a sledování vzplanutí onemocnění s předdefinovanými protokoly pro zvládání.
Primárním cílovým ukazatelem je míra sérokonverze 4 týdny po PCV20, definovaná jako alespoň dvojnásobný nárůst hladin protilátek IgG pro ≥50 % zařazených sérotypů.
Sekundární cílové ukazatele zahrnují perzistenci humorální imunity po 6 měsících, titry OPA, míry vzplanutí onemocnění a nežádoucí účinky.
Tím, že se tato studie přímo zabývá účinkem MTX na imunogenicitu PCV20 a zahrnuje jak funkční, tak buněčné imunitní měření, vygeneruje klíčové důkazy pro vedení vakcinačních strategií u imunosuprimovaných pacientů s ARD a má potenciál ovlivnit budoucí mezinárodní směrnice.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Clovis A Silva, Full Professor
- Telefonní číslo: 55 (11) 2661-6105
- E-mail: vacina.reumatousp@gmail.com
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dospělí (≥18 let) s potvrzenou diagnózou ARD (např. RA, PsA, axiální SpA, primární Sjögrenův syndrom, SLE, IIM, SSc, MCTD).
- Stabilní dávka MTX ≥12 týdnů.
- Prednison ≤5 mg/den.
- Nízká aktivita onemocnění/remise podle specifických kritérií aktivity onemocnění.
- Způsobilí pro očkování PCV20 (bez předchozího PCV20).
Kritéria pro vyloučení:
- Anafylaxe na složky vakcíny.
- Akutní horečnaté onemocnění.
- Guillain-Barré, dekompenzované CHF (NYHA III-IV), demyelinizační onemocnění.
- Živá vakcína ≤4 týdny nebo neživá vakcína ≤2 týdny předem.
- Krevní produkty v posledních 6 měsících.
- Těžká infekce v posledním měsíci (včetně pneumokokové).
- Hospitalizace při zápisu.
- Odmítnutí účasti nebo neschopnost dokončit studie procedury.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: MTX suspenze
Účastníci randomizovaní do této skupiny obdrží jednu dávku 20valentní pneumokokové konjugované vakcíny (PCV20) v základním bodě (D0).
Bude jim nařízeno přerušit užívání metotrexátu (MTX) po dobu 2 týdnů po očkování, poté obnovit svůj pravidelný režim MTX. Prednison až do 5 mg/den a další stabilní základní terapie budou zachovány. Vzorky krve budou odebrány v základním bodě (D0), 4 týdny po očkování (D28) a 6 měsíců po očkování (D180). |
Všichni účastníci obdrží jednu intramuskulární dávku (0,5 ml) vakcíny PCV20 (Prevnar 20®, Pfizer), podanou do deltového svalu na začátku studie (den 0).
PCV20 obsahuje purifikované kapsulární polysacharidy 20 pneumokokových sérotypů (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F a 33F), individuálně konjugované k netoxickému nosnému proteinu CRM197 z původce záškrtu. Konjugace indukuje T-buňkami zprostředkovanou imunitní odpověď, což vede k tvorbě protilátek s vyšší afinitou a imunitní paměti ve srovnání s polysacharidovými vakcínami.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: MTX
Účastníci randomizovaní do této skupiny obdrží jednu dávku 20valentní pneumokokové konjugované vakcíny (PCV20) v základním stavu (D0).
Během období očkování budou pokračovat v terapii MTX bez přerušení, přičemž si zachovají svůj stabilní imunosupresivní režim. Prednison až do 5 mg/den a další stabilní základní terapie budou také zachovány. Vzorky krve budou odebrány v základním stavu (D0), 4 týdny po očkování (D28) a 6 měsíců po očkování (D180). |
Všichni účastníci obdrží jednu intramuskulární dávku (0,5 ml) vakcíny PCV20 (Prevnar 20®, Pfizer), podanou do deltového svalu na začátku studie (den 0).
PCV20 obsahuje purifikované kapsulární polysacharidy 20 pneumokokových sérotypů (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F a 33F), individuálně konjugované k netoxickému nosnému proteinu CRM197 z původce záškrtu. Konjugace indukuje T-buňkami zprostředkovanou imunitní odpověď, což vede k tvorbě protilátek s vyšší afinitou a imunitní paměti ve srovnání s polysacharidovými vakcínami.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra sérokonverze po očkování
Časové okno: 28. den (4 týdny po očkování).
|
Podíl účastníků, kteří dosáhnou sérokonverze, definované jako alespoň dvojnásobný nárůst koncentrací protilátek IgG u ≥50 % sérotypů vakcíny PCV20 (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9V, 12F, 14, 19A a 23F) ve srovnání s výchozí hodnotou, měřeno multiplexním Luminex testem.
|
28. den (4 týdny po očkování).
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Frekvence vzplanutí onemocnění u revmatoidní artritidy
Časové okno: Od výchozí hodnoty do 28. dne.
|
Posoudit účinek dočasného vysazení MTX na aktivitu onemocnění u účastníků s revmatoidní artritidou, měřeno pomocí Skóre aktivity onemocnění 28 (DAS28).
DAS28 zahrnuje počet bolestivých a oteklých kloubů (z 28), měření celkového zdraví (VAS) a buď ESR, nebo CRP.
Skóre se pohybuje přibližně od 0,9 do 9,4, přičemž vyšší skóre značí horší aktivitu onemocnění.
|
Od výchozí hodnoty do 28. dne.
|
|
Frekvence vzplanutí onemocnění u spondylartritidy
Časové okno: Základní hodnota do 28. dne
|
Vyhodnotit vliv vysazení MTX na aktivitu onemocnění u účastníků se spondylartritidou, měřeno pomocí Skóre aktivity ankylozující spondylitidy (ASDAS).
ASDAS kombinuje výsledky hlášené pacienty (bolest zad, délka ranní ztuhlosti, periferní bolest/otok a celkové hodnocení) a objektivní měření zánětu (CRP nebo FW).
Skóre se pohybuje přibližně od 0,6 do 6, přičemž vyšší hodnoty indikují horší aktivitu onemocnění.
|
Základní hodnota do 28. dne
|
|
Frekvence vzplanutí onemocnění u systémového lupus erythematodes
Časové okno: Základní hodnoty až do 28. dne
|
Pro posouzení frekvence vzplanutí onemocnění u účastníků se systémovým lupus erythematodes po vysazení MTX pomocí Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K).
Skóre SLEDAI-2K se pohybuje od 0 do 105, přičemž vyšší skóre indikuje závažnější aktivitu onemocnění.
Vzplanutí je definováno jako zvýšení skóre SLEDAI-2K od výchozí hodnoty na základě předem stanovených prahových hodnot.
|
Základní hodnoty až do 28. dne
|
|
Frekvence vzplanutí onemocnění u myopatií
Časové okno: Základní hodnota až do 28. dne
|
K vyhodnocení dopadu vysazení MTX na svalovou sílu u pacientů s idiopatickými zánětlivými myopatiemi pomocí stupnice manuálního testování svalové síly-8 (MMT-8).
Skóre MMT-8 se pohybuje od 0 do 80, přičemž vyšší skóre indikuje větší svalovou sílu a lepší klinické výsledky.
Pokles skóre indikuje klinické zhoršení.
|
Základní hodnota až do 28. dne
|
|
Frekvence vzplanutí onemocnění u psoriatické artritidy
Časové okno: Výchozí hodnoty do 28. dne
|
Posoudit frekvenci vzplanutí onemocnění po vysazení MTX u účastníků s psoriatickou artritidou pomocí Indexu aktivity onemocnění pro psoriatickou artritidu (DAPSA).
Vzplanutí onemocnění budou definována jako zhoršení klasifikace aktivity onemocnění (např. z remise na nízkou nebo z nízké na střední aktivitu).
Skóre DAPSA se pohybuje v následujících rozmezích: Remise (0–4), Nízká (5–14), Střední (15–28) a Vysoká (>28).
Vyšší skóre indikuje horší aktivitu onemocnění.
|
Výchozí hodnoty do 28. dne
|
|
Frekvence vzplanutí onemocnění u primárního Sjögrenova syndromu
Časové okno: Počáteční stav až do 28. dne
|
Vyhodnotit frekvenci vzplanutí onemocnění po vysazení MTX u účastníků s primárním Sjögrenovým syndromem pomocí EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI).
Vzplanutí onemocnění bude definováno jako klinicky významné zvýšení skóre ESSDAI.
Celkové skóre ESSDAI se pohybuje od 0 do 123, přičemž vyšší skóre indikuje závažnější aktivitu onemocnění.
|
Počáteční stav až do 28. dne
|
|
Frekvence vzplanutí onemocnění u Behçetovy choroby
Časové okno: Výchozí hodnota do 28. dne
|
Pro stanovení frekvence vzplanutí onemocnění u pacientů s Behçetovou chorobou po ukončení léčby MTX s použitím Behçet's Disease Current Activity Form - Simplified (BDCAF-s).
Aktivita onemocnění bude hodnocena na základě přítomnosti a závažnosti klinických projevů (např. orální/genitální vředy, oční postižení, kožní léze atd.).
Vzplanutí bude definováno jako výskyt nebo zhoršení klinických projevů zaznamenaných v BDCAF-s.
|
Výchozí hodnota do 28. dne
|
|
Frekvence vzplanutí onemocnění u systémové sklerózy
Časové okno: Základní hodnota do 28. dne
|
Pro vyhodnocení frekvence vzplanutí onemocnění u systémové sklerózy po vysazení MTX pomocí kompozitního klinického přístupu. Vzplanutí bude definováno jako výskyt jednoho nebo více z následujících: Zvýšení modifikovaného Rodnanova kožního skóre, Vznik nových digitálních vředů, Zhoršení skóre dušnosti, Významná klinická změna na základě hodnocení aktivity onemocnění EULAR pro systémovou sklerózu. |
Základní hodnota do 28. dne
|
|
Nežádoucí události
Časové okno: Výchozí hodnota až do 28. dne
|
Bezpečnost bude pečlivě sledována a všechny závažné nežádoucí účinky budou klasifikovány jako související nebo nesouvisející s vakcínou.
Standardizovaný deník nežádoucích účinků bude poskytnut všem pacientům a zdravým kontrolám pro zaznamenávání lokálních a systémových reakcí během 4 týdnů po každé dávce vakcíny.
Lokální reakce zahrnují: bolest v místě vpichu, zarudnutí, otok, modřiny, svědění a zatvrdnutí.
Systémové reakce zahrnují: horečka, únava, zimnice, malátnost, ospalost, ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha, závratě, třes, bolesti hlavy, únava, myalgie, svalová slabost, artralgie, svědění a kožní vyrážka.
|
Výchozí hodnota až do 28. dne
|
|
Opsonofagocytární aktivita (OPA) odpověď
Časové okno: Den 0 až Den 28
|
Funkční protilátková odpověď bude hodnocena podle sérotypově specifické opsonofagocytární aktivity (OPA), definované jako alespoň dvojnásobné zvýšení koncentrací IgG protilátek pro ≥50 % vakcinačních sérotypů (6B, 8, 12F, 14, 19A a 23F) ve srovnání s výchozími hodnotami.
|
Den 0 až Den 28
|
|
Přetrvávání humorální imunity
Časové okno: Den 180 (6 měsíců po očkování).
|
Přetrvávání IgG protilátkové odpovědi hodnocené pomocí Luminex a OPA testů pro specifické vakcínové sérotypy.
|
Den 180 (6 měsíců po očkování).
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Frenck RW Jr, Gurtman A, Rubino J, Smith W, van Cleeff M, Jayawardene D, Giardina PC, Emini EA, Gruber WC, Scott DA, Schmole-Thoma B. Randomized, controlled trial of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine administered concomitantly with an influenza vaccine in healthy adults. Clin Vaccine Immunol. 2012 Aug;19(8):1296-303. doi: 10.1128/CVI.00176-12. Epub 2012 Jun 27.
- Chapman TJ, Pichichero ME, Kaur R. Comparison of pneumococcal conjugate vaccine (PCV-13) cellular immune responses after primary and booster doses of vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2020 Dec 1;16(12):3201-3207. doi: 10.1080/21645515.2020.1753438. Epub 2020 May 13.
- Ribeiro AC, Guedes LK, Moraes JC, Saad CG, Aikawa NE, Calich AL, Franca IL, Carvalho JF, Sampaio-Barros PD, Goncalves CR, Borba EF, Timenetsky Mdo C, Precioso AR, Duarte A, Bonfa E, Laurindo IM. Reduced seroprotection after pandemic H1N1 influenza adjuvant-free vaccination in patients with rheumatoid arthritis: implications for clinical practice. Ann Rheum Dis. 2011 Dec;70(12):2144-7. doi: 10.1136/ard.2011.152983. Epub 2011 Aug 22.
- ten Wolde S, Breedveld FC, Hermans J, Vandenbroucke JP, van de Laar MA, Markusse HM, Janssen M, van den Brink HR, Dijkmans BA. Randomised placebo-controlled study of stopping second-line drugs in rheumatoid arthritis. Lancet. 1996 Feb 10;347(8998):347-52. doi: 10.1016/s0140-6736(96)90535-8.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 85236924.4.0000.0068
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .