Influenza dell'Interruzione del Metotressato sull'Immunogenicità Dopo il Vaccino PCV-20 in Pazienti con ARDs (MTX-PCV20-ARD)
Effetto della sospensione del Metotressato sull'immunogenicità del vaccino pneumococcico coniugato 20-valente (PCV20) nei pazienti con malattie reumatiche autoimmuni
Questo studio clinico mira a valutare l'effetto della sospensione temporanea del metotrexato (MTX) sull'immunogenicità umorale del vaccino coniugato pneumococcico 20-valente (PCV20) in pazienti adulti con malattie reumatiche autoimmuni (ARD).
Domande chiave:
- La sospensione del MTX per 2 settimane dopo il PCV20 migliora l'immunogenicità umorale?
- Qual è l'impatto della sospensione del MTX sull'attività opsonofagocitica funzionale (OPA) e sull'immunità cellulare?
- Qual è il rischio di riacutizzazione della malattia con la sospensione del MTX?
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
I pazienti con malattie reumatiche autoimmuni (ARD) presentano un rischio aumentato di infezioni, inclusa la malattia pneumococcica invasiva, a causa della disregolazione immunitaria sottostante e del frequente uso di terapie immunosoppressive. La vaccinazione pneumococcica è fortemente raccomandata in questa popolazione; tuttavia, il metotressato (MTX), una terapia fondamentale per le ARD, è stato costantemente associato a una ridotta immunogenicità vaccinale.
Evidenze da studi clinici randomizzati sulla vaccinazione influenzale e COVID-19 hanno dimostrato che l'interruzione a breve termine del MTX (10-14 giorni dopo la vaccinazione) può migliorare significativamente le risposte immunitarie umorali. Tuttavia, questa strategia può essere accompagnata da un aumento del rischio di riacutizzazione lieve della malattia. È importante sottolineare che nessuno studio fino ad oggi ha valutato l'effetto dell'interruzione temporanea del MTX sulla vaccinazione pneumococcica, rappresentando una lacuna critica nelle conoscenze nella cura dei pazienti immunosoppressi.
Il vaccino pneumococcico coniugato 20-valente (PCV20) rappresenta il vaccino pneumococcico coniugato più completo attualmente autorizzato, coprendo 20 sierotipi responsabili della maggior parte della malattia invasiva. A differenza dei vaccini polisaccaridici, i vaccini coniugati generano risposte immunitarie T-dipendenti, portando a una protezione di qualità superiore e più duratura. Tuttavia, l'immunogenicità del PCV20 nei pazienti con ARD in terapia con MTX non è stata investigata.
Questo studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco valuterà l'impatto di un'interruzione di 2 settimane del MTX dopo la vaccinazione PCV20 in pazienti con ARD in remissione o con bassa attività di malattia. Un totale di 192 pazienti adulti saranno arruolati e randomizzati 1:1 a sospendere il MTX per 2 settimane dopo la vaccinazione o a continuare il trattamento con MTX come di consueto.
Tutti i partecipanti riceveranno una dose di PCV20 al basale (D0). Campioni di sangue saranno raccolti al basale (D0), 4 settimane dopo la vaccinazione (D28) e 12 mesi dopo la vaccinazione (D180). L'immunogenicità umorale sarà valutata quantificando le concentrazioni di anticorpi IgG contro 12 sierotipi vaccinali utilizzando saggi multiplex Luminex. Inoltre, valuteremo i saggi di attività opsonofagocitica (OPA) sierotipo-specifica per valutare le risposte anticorpali funzionali.
L'attività di malattia sarà monitorata durante tutto lo studio utilizzando indici standardizzati (DAS28 per l'artrite reumatoide, ASDAS per la spondiloartrite, SLEDAI per il lupus eritematoso sistemico, MMT per le miopatie, tra gli altri).
Le valutazioni di sicurezza includeranno la registrazione di eventi avversi locali e sistemici in diari strutturati e la sorveglianza per riacutizzazioni di malattia, con protocolli di gestione predefiniti.
L'endpoint primario è il tasso di sieroconversione a 4 settimane dopo PCV20, definito come almeno un raddoppio dei livelli di anticorpi IgG per ≥50% dei sierotipi inclusi.
Gli endpoint secondari includono la persistenza dell'immunità umorale a 6 mesi, i titoli OPA, i tassi di riacutizzazione di malattia e gli eventi avversi.
Affrontando direttamente l'effetto del MTX sull'immunogenicità del PCV20 e incorporando sia misure immunitarie funzionali che cellulari, questo studio genererà prove critiche per guidare le strategie di vaccinazione nei pazienti immunosoppressi con ARD e ha il potenziale di informare future linee guida internazionali.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Clovis A Silva, Full Professor
- Numero di telefono: 55 (11) 2661-6105
- Email: vacina.reumatousp@gmail.com
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Adulti (>=18 anni) con diagnosi confermata di ARD (ad esempio, AR, APs, SpA assiale, Sjögren primario, LES, MII, SSc, MCTD).
- Dose stabile di MTX da ≥12 settimane.
- Prednisone ≤5 mg/giorno.
- Bassa attività di malattia/remissione secondo specifici criteri di attività di malattia.
- Idonei per la vaccinazione PCV20 (nessuna precedente PCV20).
Criteri di esclusione:
- Anafilassi ai componenti del vaccino.
- Malattia febbrile acuta.
- Sindrome di Guillain-Barré, scompenso cardiaco congestizio (NYHA III-IV), malattia demielinizzante.
- Vaccino vivo ≥4 settimane prima o vaccino inattivato ≥2 settimane prima.
- Prodotti ematici negli ultimi 6 mesi.
- Infezione grave nell'ultimo mese (inclusa pneumococcica).
- Ricovero ospedaliero al momento dell'arruolamento.
- Rifiuto di partecipare o incapacità di completare le procedure dello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Sospensione di MTX
I partecipanti randomizzati a questo braccio riceveranno una dose del vaccino pneumococcico coniugato 20-valente (PCV20) al basale (D0).
Verrà loro richiesto di interrompere il metotressato (MTX) per 2 settimane dopo la vaccinazione, per poi riprendere il loro normale regime di MTX.
Il prednisone fino a 5 mg/giorno e altre terapie di fondo stabili saranno mantenuti.
Campioni di sangue saranno raccolti al basale (D0), 4 settimane dopo la vaccinazione (D28) e 6 mesi dopo la vaccinazione (D180).
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Tutti i partecipanti riceveranno una singola dose intramuscolare (0,5 mL) di PCV20 (Prevnar 20®, Pfizer), somministrata nel muscolo deltoide al basale (Giorno 0).
PCV20 contiene polisaccaridi capsulari purificati di 20 sierotipi pneumococcici (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F e 33F), individualmente coniugati alla proteina carrier non tossica CRM197 della difterite.
La coniugazione induce una risposta immunitaria T-dipendente, che risulta in anticorpi di maggiore affinità e memoria immunitaria rispetto ai vaccini polisaccaridici.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: MTX
I partecipanti randomizzati a questo braccio riceveranno una dose del vaccino pneumococcico coniugato 20-valente (PCV20) al basale (D0).
Continueranno la terapia con MTX senza interruzioni durante il periodo di vaccinazione, mantenendo il loro regime immunosoppressivo stabile.
Anche il prednisone fino a 5 mg/giorno e altre terapie di fondo stabili saranno mantenuti.
I campioni di sangue verranno raccolti al basale (D0), 4 settimane dopo la vaccinazione (D28) e 6 mesi dopo la vaccinazione (D180).
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Tutti i partecipanti riceveranno una singola dose intramuscolare (0,5 mL) di PCV20 (Prevnar 20®, Pfizer), somministrata nel muscolo deltoide al basale (Giorno 0).
PCV20 contiene polisaccaridi capsulari purificati di 20 sierotipi pneumococcici (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F e 33F), individualmente coniugati alla proteina carrier non tossica CRM197 della difterite.
La coniugazione induce una risposta immunitaria T-dipendente, che risulta in anticorpi di maggiore affinità e memoria immunitaria rispetto ai vaccini polisaccaridici.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di Sieroconversione Dopo la Vaccinazione
Lasso di tempo: Giorno 28 (4 settimane dopo la vaccinazione).
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Proporzione di partecipanti che raggiungono la sieroconversione, definita come un aumento di almeno il doppio delle concentrazioni di anticorpi IgG per ≥50% dei sierotipi del vaccino PCV20 (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9V, 12F, 14, 19A e 23F) rispetto al basale, misurata mediante saggio multiplex Luminex.
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Giorno 28 (4 settimane dopo la vaccinazione).
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Frequenza delle riacutizzazioni della malattia nell'artrite reumatoide
Lasso di tempo: Dal basale fino al giorno 28.
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Per valutare l'effetto della sospensione temporanea del MTX sull'attività della malattia nei partecipanti con artrite reumatoide, misurato tramite il Disease Activity Score 28 (DAS28).
Il DAS28 include un conteggio delle articolazioni dolorose e gonfie (su 28), una misura della salute generale (VAS) e ESR o CRP.
I punteggi vanno da circa 0,9 a 9,4, con punteggi più alti che indicano una peggiore attività della malattia.
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Dal basale fino al giorno 28.
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Frequenza delle Riacutizzazioni della Malattia nella Spondiloartrite
Lasso di tempo: Dalla baseline fino al giorno 28
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Per valutare l'impatto della sospensione del MTX sull'attività di malattia nei partecipanti con spondiloartrite, misurato tramite l'Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS).
L'ASDAS combina esiti riportati dal paziente (dolore alla schiena, durata della rigidità mattutina, dolore/gonfiore periferico e valutazione globale) e una misura oggettiva dell'infiammazione (PCR o VES).
I punteggi variano da circa 0,6 a 6, con valori più alti che indicano una peggiore attività di malattia.
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Dalla baseline fino al giorno 28
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Frequenza delle riacutizzazioni della malattia nel Lupus Eritematoso Sistemico
Lasso di tempo: Baseline fino al Giorno 28
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Per valutare la frequenza delle riacutizzazioni della malattia nei partecipanti con lupus eritematoso sistemico dopo l'interruzione del MTX, utilizzando il Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K).
I punteggi SLEDAI-2K vanno da 0 a 105, con punteggi più alti che indicano un'attività di malattia più grave.
Una riacutizzazione è definita come un aumento del punteggio SLEDAI-2K rispetto al basale in base a soglie prestabilite.
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Baseline fino al Giorno 28
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Frequenza delle riacutizzazioni della malattia nelle miopatie
Lasso di tempo: Dalla baseline al Giorno 28
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Per valutare l'impatto dell'interruzione del MTX sulla forza muscolare nei pazienti con miopatie infiammatorie idiopatiche, utilizzando la scala Manual Muscle Testing-8 (MMT-8).
Il punteggio MMT-8 varia da 0 a 80, con punteggi più alti che indicano una maggiore forza muscolare e migliori esiti clinici.
Una diminuzione del punteggio indica un peggioramento clinico.
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Dalla baseline al Giorno 28
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Frequenza delle Riacutizzazioni della Malattia nell'Artrite Psoriasica
Lasso di tempo: Baseline fino al Giorno 28
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Per valutare la frequenza delle riacutizzazioni della malattia dopo l'interruzione del MTX nei partecipanti con Artrite Psoriasica, utilizzando l'Indice di Attività della Malattia per l'Artrite Psoriasica (DAPSA).
Le riacutizzazioni della malattia saranno definite come peggioramento nella classificazione dell'attività della malattia (ad esempio, da remissione a bassa, o da bassa a moderata attività).
Il punteggio DAPSA varia come segue: Remissione (0-4), Bassa (5-14), Moderata (15-28) e Alta (>28).
Punteggi più alti indicano una peggiore attività della malattia.
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Baseline fino al Giorno 28
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Frequenza delle riacutizzazioni della malattia nella sindrome di Sjögren primaria
Lasso di tempo: Baseline fino al Giorno 28
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Per valutare la frequenza delle riacutizzazioni della malattia dopo la sospensione del MTX nei partecipanti con Sindrome di Sjögren primaria utilizzando l’Indice di Attività della Malattia della Sindrome di Sjögren EULAR (ESSDAI).
La riacutizzazione della malattia sarà definita come un aumento clinicamente significativo del punteggio ESSDAI.
Il punteggio totale ESSDAI varia da 0 a 123, con punteggi più alti che indicano un’attività della malattia più grave.
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Baseline fino al Giorno 28
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Frequenza delle Riacutizzazioni della Malattia di Behçet
Lasso di tempo: Dalla baseline al giorno 28
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Per determinare la frequenza delle riacutizzazioni della malattia nei pazienti con malattia di Behçet dopo l'interruzione del MTX, utilizzando il Behçet's Disease Current Activity Form - Simplified (BDCAF-s).
L'attività della malattia sarà valutata in base alla presenza e alla gravità delle caratteristiche cliniche (ad esempio, ulcere orali/genitali, coinvolgimento oculare, lesioni cutanee, ecc.).
La riacutizzazione sarà definita come la comparsa o il peggioramento delle manifestazioni cliniche come documentato nel BDCAF-s.
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Dalla baseline al giorno 28
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Frequenza delle riacutizzazioni della malattia nella Sclerosi Sistemica
Lasso di tempo: Baseline fino al Giorno 28
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Valutare la frequenza delle riacutizzazioni della malattia nella sclerosi sistemica dopo l'interruzione del MTX utilizzando un approccio clinico composito. La riacutizzazione sarà definita come il verificarsi di uno o più dei seguenti: Aumento del punteggio cutaneo di Rodnan modificato, Sviluppo di nuove ulcere digitali, Peggioramento del punteggio della dispnea, Cambiamento clinico significativo basato sulla valutazione dell'attività della malattia EULAR per la sclerosi sistemica. |
Baseline fino al Giorno 28
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Eventi avversi
Lasso di tempo: Baseline fino al Giorno 28
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La sicurezza sarà strettamente monitorata e tutti gli eventi avversi gravi saranno classificati come correlati o non correlati al vaccino.
Un diario standardizzato degli eventi avversi sarà fornito a tutti i pazienti e ai controlli sani per la registrazione delle reazioni locali e sistemiche durante le 4 settimane successive a ciascuna dose di vaccino.
Le reazioni locali includono: dolore nel sito di iniezione, rossore, gonfiore, lividi, prurito e indurimento.
Le reazioni sistemiche includono: febbre, affaticamento, brividi, malessere, sonnolenza, perdita di appetito, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, vertigini, tremori, mal di testa, affaticamento, mialgia, debolezza muscolare, artralgia, prurito ed eruzione cutanea.
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Baseline fino al Giorno 28
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Risposta dell'Attività Opsonofagocitica (OPA)
Lasso di tempo: Giorno 0 a Giorno 28
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La risposta anticorpale funzionale sarà valutata in base all'attività opsonofagocitica (OPA) sierotipo-specifica, definita come almeno un raddoppio delle concentrazioni di anticorpi IgG per ≥50% dei sierotipi vaccinali (6B, 8, 12F, 14, 19A e 23F) rispetto al basale.
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Giorno 0 a Giorno 28
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Persistenza dell'Immunità Umorale
Lasso di tempo: Giorno 180 (6 mesi dopo la vaccinazione).
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Persistenza della risposta anticorpale IgG valutata mediante saggi Luminex e OPA per sierotipi vaccinali specifici.
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Giorno 180 (6 mesi dopo la vaccinazione).
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Frenck RW Jr, Gurtman A, Rubino J, Smith W, van Cleeff M, Jayawardene D, Giardina PC, Emini EA, Gruber WC, Scott DA, Schmole-Thoma B. Randomized, controlled trial of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine administered concomitantly with an influenza vaccine in healthy adults. Clin Vaccine Immunol. 2012 Aug;19(8):1296-303. doi: 10.1128/CVI.00176-12. Epub 2012 Jun 27.
- Chapman TJ, Pichichero ME, Kaur R. Comparison of pneumococcal conjugate vaccine (PCV-13) cellular immune responses after primary and booster doses of vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2020 Dec 1;16(12):3201-3207. doi: 10.1080/21645515.2020.1753438. Epub 2020 May 13.
- Ribeiro AC, Guedes LK, Moraes JC, Saad CG, Aikawa NE, Calich AL, Franca IL, Carvalho JF, Sampaio-Barros PD, Goncalves CR, Borba EF, Timenetsky Mdo C, Precioso AR, Duarte A, Bonfa E, Laurindo IM. Reduced seroprotection after pandemic H1N1 influenza adjuvant-free vaccination in patients with rheumatoid arthritis: implications for clinical practice. Ann Rheum Dis. 2011 Dec;70(12):2144-7. doi: 10.1136/ard.2011.152983. Epub 2011 Aug 22.
- ten Wolde S, Breedveld FC, Hermans J, Vandenbroucke JP, van de Laar MA, Markusse HM, Janssen M, van den Brink HR, Dijkmans BA. Randomised placebo-controlled study of stopping second-line drugs in rheumatoid arthritis. Lancet. 1996 Feb 10;347(8998):347-52. doi: 10.1016/s0140-6736(96)90535-8.
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 85236924.4.0000.0068
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