Influencia de la Interrupción del Metotrexato sobre la Inmunogenicidad Tras la Vacuna PCV-20 en Pacientes con ERD (MTX-PCV20-ARD)
Efecto de la interrupción del metotrexato en la inmunogenicidad de la vacuna antineumocócica conjugada 20-valente (PCV20) en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes
Este ensayo clínico tiene como objetivo evaluar el efecto de la interrupción temporal de metotrexato (MTX) en la inmunogenicidad humoral de la vacuna conjugada neumocócica 20-valente (PCV20) en pacientes adultos con enfermedades reumáticas autoinmunes (ERA).
Preguntas clave:
- ¿La suspensión de MTX durante 2 semanas después de PCV20 mejora la inmunogenicidad humoral?
- ¿Cuál es el impacto de la interrupción de MTX en la actividad funcional de opsonofagocitosis (OPA) y la inmunidad celular?
- ¿Cuál es el riesgo de brote de la enfermedad con la retirada de MTX?
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes (ERA) tienen un mayor riesgo de infecciones, incluida la enfermedad neumocócica invasiva, debido a la desregulación inmunológica subyacente y al uso frecuente de terapias inmunosupresoras. La vacunación antineumocócica está fuertemente recomendada en esta población; sin embargo, el metotrexato (MTX), un tratamiento fundamental para las ERA, se ha asociado consistentemente con una reducción de la inmunogenicidad de la vacuna.
La evidencia de ensayos clínicos aleatorizados en vacunación contra la influenza y COVID-19 ha demostrado que la interrupción a corto plazo del MTX (10-14 días después de la vacunación) puede mejorar significativamente las respuestas inmunitarias humorales. Sin embargo, esta estrategia puede ir acompañada de un mayor riesgo de brote leve de la enfermedad. Es importante destacar que hasta la fecha ningún estudio ha evaluado el efecto de la interrupción temporal del MTX en la vacunación antineumocócica, lo que representa una brecha crítica de conocimiento en la atención de pacientes inmunodeprimidos.
La vacuna antineumocócica conjugada 20-valente (PCV20) representa la vacuna conjugada antineumocócica más completa actualmente autorizada, cubriendo 20 serotipos responsables de la mayoría de la enfermedad invasiva. A diferencia de las vacunas de polisacáridos, las vacunas conjugadas generan respuestas inmunitarias dependientes de células T, lo que conduce a una protección de mayor calidad y más duradera. Sin embargo, la inmunogenicidad de la PCV20 en pacientes con ERA bajo tratamiento con MTX no ha sido investigada.
Este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado evaluará el impacto de una interrupción de 2 semanas del MTX tras la vacunación con PCV20 en pacientes con ERA en remisión o con baja actividad de la enfermedad. Se incluirá un total de 192 pacientes adultos que serán aleatorizados 1:1 para suspender el MTX durante 2 semanas después de la vacunación o continuar con el tratamiento con MTX como de costumbre.
Todos los participantes recibirán una dosis de PCV20 al inicio del estudio (D0). Se recogerán muestras de sangre al inicio (D0), a las 4 semanas después de la vacunación (D28) y a los 12 meses después de la vacunación (D180). La inmunogenicidad humoral se evaluará cuantificando las concentraciones de anticuerpos IgG contra 12 serotipos de la vacuna mediante ensayos multiplex de Luminex. Además, evaluaremos ensayos de actividad opsonofagocítica (OPA) específicos del serotipo para evaluar las respuestas de anticuerpos funcionales.
La actividad de la enfermedad se monitorizará a lo largo del estudio utilizando índices estandarizados (DAS28 para artritis reumatoide, ASDAS para espondiloartritis, SLEDAI para lupus eritematoso sistémico, MMT para miopatías, entre otros).
Las evaluaciones de seguridad incluirán el registro de eventos adversos locales y sistémicos en diarios estructurados y la vigilancia de brotes de la enfermedad, con protocolos de manejo predefinidos.
El criterio de valoración principal es la tasa de seroconversión a las 4 semanas después de la PCV20, definida como un aumento de al menos el doble en los niveles de anticuerpos IgG para ≥50% de los serotipos incluidos.
Los criterios de valoración secundarios incluyen la persistencia de la inmunidad humoral a los 6 meses, los títulos de OPA, las tasas de brotes de la enfermedad y los eventos adversos.
Al abordar directamente el efecto del MTX sobre la inmunogenicidad de la PCV20 e incorporar tanto medidas inmunitarias funcionales como celulares, este ensayo generará evidencia crítica para guiar las estrategias de vacunación en pacientes inmunodeprimidos con ERA y tiene el potencial de informar futuras guías internacionales.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Clovis A Silva, Full Professor
- Número de teléfono: 55 (11) 2661-6105
- Correo electrónico: vacina.reumatousp@gmail.com
Ubicaciones de estudio
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São Paulo
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São Paulo, São Paulo, Brasil, 05403-000
- Reclutamiento
- Reumatology division of Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo
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Contacto:
- Eloisa SDO Bonfa, Full Professor
- Número de teléfono: +55 11 30617490
- Correo electrónico: eloisa.bomfa@hc.fm.usp.br
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adultos (>=18 años) con diagnóstico confirmado de ARD (p. ej., AR, APs, EspA axial, síndrome de Sjögren primario, LES, MII, ESC, TCM).
- Dosis estable de MTX ≥12 semanas.
- Prednisona ≤5 mg/día.
- Actividad baja de la enfermedad/remisión según criterios específicos de actividad de la enfermedad.
- Elegible para la vacunación con PCV20 (sin PCV20 previa).
Criterios de exclusión:
- Anafilaxia a componentes de la vacuna.
- Enfermedad febril aguda.
- Síndrome de Guillain-Barré, ICC descompensada (NYHA III-IV), enfermedad desmielinizante.
- Vacuna viva ≤4 semanas o vacuna inactivada ≤2 semanas antes.
- Productos sanguíneos en los últimos 6 meses.
- Infección grave en el último mes (incluida neumocócica).
- Hospitalización al momento de la inscripción.
- Negativa a participar o incapacidad para completar los procedimientos del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Suspensión de MTX
Los participantes asignados al azar a este brazo recibirán una dosis de la vacuna conjugada antineumocócica de 20 valencias (PCV20) al inicio (D0).
Se les indicará que interrumpan el metotrexato (MTX) durante 2 semanas después de la vacunación, y luego reanuden su régimen habitual de MTX.
Se mantendrá la prednisona hasta 5 mg/día y otras terapias de fondo estables.
Se recogerán muestras de sangre al inicio (D0), a las 4 semanas después de la vacunación (D28) y a los 6 meses después de la vacunación (D180).
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Todos los participantes recibirán una única dosis intramuscular (0,5 mL) de PCV20 (Prevnar 20®, Pfizer), administrada en el músculo deltoides en la línea de base (Día 0).
PCV20 contiene polisacáridos capsulares purificados de 20 serotipos neumocócicos (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F y 33F), individualmente conjugados a la proteína transportadora CRM197 de difteria no tóxica.
La conjugación induce una respuesta inmune dependiente de células T, resultando en anticuerpos de mayor afinidad y memoria inmunológica en comparación con las vacunas de polisacáridos.
Otros nombres:
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Comparador activo: MTX
Los participantes asignados aleatoriamente a este brazo recibirán una dosis de la vacuna antineumocócica conjugada 20-valente (PCV20) al inicio (D0).
Continuarán con la terapia de MTX sin interrupción durante el período de vacunación, manteniendo su régimen inmunosupresor estable.
También se mantendrá la prednisona hasta 5 mg/día y otras terapias de fondo estables.
Se recogerán muestras de sangre al inicio (D0), a las 4 semanas tras la vacunación (D28) y a los 6 meses tras la vacunación (D180).
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Todos los participantes recibirán una única dosis intramuscular (0,5 mL) de PCV20 (Prevnar 20®, Pfizer), administrada en el músculo deltoides en la línea de base (Día 0).
PCV20 contiene polisacáridos capsulares purificados de 20 serotipos neumocócicos (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F y 33F), individualmente conjugados a la proteína transportadora CRM197 de difteria no tóxica.
La conjugación induce una respuesta inmune dependiente de células T, resultando en anticuerpos de mayor afinidad y memoria inmunológica en comparación con las vacunas de polisacáridos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Seroconversión Tras la Vacunación
Periodo de tiempo: Día 28 (4 semanas después de la vacunación).
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Proporción de participantes que logran seroconversión, definida como un aumento de al menos el doble en las concentraciones de anticuerpos IgG para ≥50 % de los serotipos de la vacuna PCV20 (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9V, 12F, 14, 19A y 23F) en comparación con el valor basal, medido mediante ensayo multiplex Luminex.
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Día 28 (4 semanas después de la vacunación).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia de Brotes de la Enfermedad en la Artritis Reumatoide
Periodo de tiempo: Baseline hasta el Día 28.
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Para evaluar el efecto de la interrupción temporal de MTX en la actividad de la enfermedad en participantes con artritis reumatoide, medido mediante la Puntuación de Actividad de la Enfermedad 28 (DAS28).
El DAS28 incluye un recuento de articulaciones sensibles e inflamadas (de 28), una medida de la salud general (EVA) y ESR o CRP. Las puntuaciones oscilan entre aproximadamente 0,9 y 9,4, y las puntuaciones más altas indican una peor actividad de la enfermedad. |
Baseline hasta el Día 28.
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Frecuencia de los brotes de la enfermedad en la espondiloartritis
Periodo de tiempo: Desde la línea de base hasta el día 28
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Para evaluar el impacto de la interrupción de MTX en la actividad de la enfermedad en participantes con espondiloartritis, medido mediante la puntuación de actividad de la enfermedad de la espondilitis anquilosante (ASDAS).
La ASDAS combina resultados informados por el paciente (dolor de espalda, duración de la rigidez matutina, dolor/hinchazón periférico y evaluación global) y una medida objetiva de inflamación (PCR o VSG).
Las puntuaciones oscilan entre aproximadamente 0,6 y 6, con valores más altos que indican una peor actividad de la enfermedad.
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Desde la línea de base hasta el día 28
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Frecuencia de los Brotes de la Enfermedad en el Lupus Eritematoso Sistémico
Periodo de tiempo: Desde la línea base hasta el día 28
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Para evaluar la frecuencia de los brotes de la enfermedad en participantes con lupus eritematoso sistémico tras la interrupción del MTX, utilizando el Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2K).
Las puntuaciones del SLEDAI-2K oscilan entre 0 y 105, y las puntuaciones más altas indican una actividad más grave de la enfermedad.
Un brote se define como un aumento en la puntuación del SLEDAI-2K desde el valor basal según los umbrales preestablecidos.
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Desde la línea base hasta el día 28
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Frecuencia de los Brotes de la Enfermedad en Miopatías
Periodo de tiempo: Baseline a través del Día 28
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Para evaluar el impacto de la interrupción de MTX en la fuerza muscular en pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas, utilizando la escala Manual Muscle Testing-8 (MMT-8).
La puntuación MMT-8 varía de 0 a 80, con puntuaciones más altas que indican mayor fuerza muscular y mejores resultados clínicos.
Una disminución en la puntuación indica un empeoramiento clínico.
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Baseline a través del Día 28
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Frecuencia de los brotes de la enfermedad en la artritis psoriásica
Periodo de tiempo: Desde la línea base hasta el día 28
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Evaluar la frecuencia de los brotes de la enfermedad tras la interrupción del MTX en participantes con artritis psoriásica, utilizando el Índice de Actividad de la Enfermedad para la Artritis Psoriásica (DAPSA).
Los brotes de la enfermedad se definirán como un empeoramiento en la clasificación de la actividad de la enfermedad (por ejemplo, de remisión a baja, o de baja a actividad moderada).
La puntuación DAPSA oscila de la siguiente manera: Remisión (0-4), Baja (5-14), Moderada (15-28) y Alta (>28).
Las puntuaciones más altas indican una peor actividad de la enfermedad.
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Desde la línea base hasta el día 28
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Frecuencia de brotes de la enfermedad en el síndrome de Sjögren primario
Periodo de tiempo: Desde la línea base hasta el día 28
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Evaluar la frecuencia de los brotes de la enfermedad tras la interrupción de MTX en participantes con síndrome de Sjögren primario utilizando el Índice de Actividad de la Enfermedad del Síndrome de Sjögren de EULAR (ESSDAI).
El brote de la enfermedad se definirá como un aumento clínicamente significativo en la puntuación ESSDAI.
La puntuación total del ESSDAI oscila entre 0 y 123, con puntuaciones más altas que indican una actividad más grave de la enfermedad.
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Desde la línea base hasta el día 28
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Frecuencia de los Brotes de la Enfermedad en la Enfermedad de Behçet
Periodo de tiempo: Desde la línea basal hasta el día 28
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Para determinar la frecuencia de los brotes de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Behçet tras la interrupción del MTX, utilizando el Formulario de Actividad Actual de la Enfermedad de Behçet - Simplificado (BDCAF-s).
La actividad de la enfermedad se evaluará en función de la presencia y gravedad de las características clínicas (por ejemplo, úlceras orales/genitales, afectación ocular, lesiones cutáneas, etc.).
El brote se definirá como la aparición o el empeoramiento de las manifestaciones clínicas documentadas en el BDCAF-s.
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Desde la línea basal hasta el día 28
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Frecuencia de los brotes de la enfermedad en la esclerosis sistémica
Periodo de tiempo: Baseline hasta el Día 28
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Evaluar la frecuencia de los brotes de la enfermedad en la esclerosis sistémica tras la interrupción del MTX utilizando un enfoque clínico compuesto. El brote se definirá como la aparición de uno o más de los siguientes: Aumento en la puntuación cutánea de Rodnan modificada, Desarrollo de nuevas úlceras digitales, Empeoramiento de la puntuación de disnea, Cambio clínico significativo basado en la evaluación de la actividad de la enfermedad EULAR para la esclerosis sistémica. |
Baseline hasta el Día 28
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Eventos adversos
Periodo de tiempo: Baseline through Day 28
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La seguridad se controlará estrechamente y todos los eventos adversos graves se clasificarán como relacionados o no relacionados con la vacuna.
Se proporcionará un diario de eventos adversos estandarizado a todos los pacientes y controles sanos para registrar las reacciones locales y sistémicas durante las 4 semanas posteriores a cada dosis de la vacuna.
Las reacciones locales incluyen: dolor en el lugar de la inyección, enrojecimiento, hinchazón, hematomas, picazón e induración.
Las reacciones sistémicas incluyen: fiebre, fatiga, escalofríos, malestar, somnolencia, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, mareos, temblores, dolor de cabeza, fatiga, mialgia, debilidad muscular, artralgia, prurito y erupción cutánea.
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Baseline through Day 28
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Respuesta de Actividad Opsonofagocítica (OPA)
Periodo de tiempo: Día 0 a Día 28
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La respuesta de anticuerpos funcionales se evaluará según la actividad opsonofagocítica específica del serotipo (OPA), definida como un aumento de al menos dos veces en las concentraciones de anticuerpos IgG para ≥50% de los serotipos de la vacuna (6B, 8, 12F, 14, 19A y 23F) en comparación con el valor basal.
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Día 0 a Día 28
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Persistencia de la Inmunidad Humoral
Periodo de tiempo: Día 180 (6 meses después de la vacunación).
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Persistencia de la respuesta de anticuerpos IgG evaluada mediante los ensayos Luminex y OPA por serotipos vacunales específicos.
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Día 180 (6 meses después de la vacunación).
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Frenck RW Jr, Gurtman A, Rubino J, Smith W, van Cleeff M, Jayawardene D, Giardina PC, Emini EA, Gruber WC, Scott DA, Schmole-Thoma B. Randomized, controlled trial of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine administered concomitantly with an influenza vaccine in healthy adults. Clin Vaccine Immunol. 2012 Aug;19(8):1296-303. doi: 10.1128/CVI.00176-12. Epub 2012 Jun 27.
- Chapman TJ, Pichichero ME, Kaur R. Comparison of pneumococcal conjugate vaccine (PCV-13) cellular immune responses after primary and booster doses of vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2020 Dec 1;16(12):3201-3207. doi: 10.1080/21645515.2020.1753438. Epub 2020 May 13.
- Ribeiro AC, Guedes LK, Moraes JC, Saad CG, Aikawa NE, Calich AL, Franca IL, Carvalho JF, Sampaio-Barros PD, Goncalves CR, Borba EF, Timenetsky Mdo C, Precioso AR, Duarte A, Bonfa E, Laurindo IM. Reduced seroprotection after pandemic H1N1 influenza adjuvant-free vaccination in patients with rheumatoid arthritis: implications for clinical practice. Ann Rheum Dis. 2011 Dec;70(12):2144-7. doi: 10.1136/ard.2011.152983. Epub 2011 Aug 22.
- ten Wolde S, Breedveld FC, Hermans J, Vandenbroucke JP, van de Laar MA, Markusse HM, Janssen M, van den Brink HR, Dijkmans BA. Randomised placebo-controlled study of stopping second-line drugs in rheumatoid arthritis. Lancet. 1996 Feb 10;347(8998):347-52. doi: 10.1016/s0140-6736(96)90535-8.
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- 85236924.4.0000.0068
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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