Fáze Ib, multicentrická, otevřená studie s více dávkami EA5 u dospělých pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií (PNH)

Kritéria pro zařazení:

• Mužští nebo ženští subjekty ve věku ≥18 let.
• Tělesná hmotnost mezi 40 kg a 100 kg (včetně) při screeningu.

• Pacienti s diagnózou PNH, potvrzenou průtokovou cytometrií prokazující velikost PNH klonu (glykosylfosfatidylinositol-anchored protein-deficient granulocyty nebo monocyty) ≥10 % v periferní krvi, a splňující jedno z následujících kritérií:

  • a) Dříve bez zkušenosti s terapií inhibitorem komplementu; nebo
  • b) Dříve léčeni inhibitorem komplementu, který byl vysazen ≥5 poločasů před screeningem.
• Hladina laktátdehydrogenázy (LDH) ≥1,5násobek horní hranice normy (ULN) při screeningu.
• Přítomnost jednoho nebo více z následujících PNH souvisejících příznaků nebo symptomů do 3 měsíců před screeningem: únava, hemoglobinurie, bolesti břicha, dušnost (dyspnoe), anémie (hemoglobin <10 g/dL), anamnéza závažné trombotické příhody (včetně trombózy), dysfagie nebo erektilní dysfunkce; nebo anamnéza transfuze koncentrovaných červených krvinek (pRBC) z důvodu PNH.
• Očkování proti Neisseria meningitidis (seroskupiny A, C, W, Y) do <3 let před zahájením studijní léčby; NEBO pokud nebylo dříve očkováno, podání meningokokové vakcíny (MPV-ACYW) alespoň 14 dní před první dávkou zkoumaného přípravku. Pokud je vakcína podána do 14 dní před podáním dávky, musí být poskytnuta antibiotická profylaxe až do 2 týdnů po očkování.
• Očkování proti Streptococcus pneumoniae podle národních doporučení pro očkování (např. ACIP guidelines). NEBO pokud nebylo dříve očkováno, podání pneumokokové vakcíny alespoň 14 dní před první dávkou zkoumaného přípravku. Pokud je vakcína podána do 14 dní před podáním dávky, musí být poskytnuta antibiotická profylaxe až do 2 týdnů po očkování.
• U pacientů užívajících současné terapie (např. imunosupresiva, kortikosteroidy, doplňky železa, antikoagulancia, erytropoézu stimulující látky): dávka musí být stabilní ≥28 dní před první dávkou zkoumaného přípravku.
• Počet trombocytů ≥30 × 10^9/L při screeningu (bez transfuzní podpory do 7 dní) a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥0,5 × 10^9/L (bez krátkodobě působícího granulocytového kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF) do 14 dní nebo dlouhodobě působícího G-CSF do 28 dní).
• Dostatečná funkce jater, definovaná jako alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 × ULN, NEBO jak přímý bilirubin, tak alkalická fosfatáza (ALP) ≤2 × ULN při screeningu.
• Dostatečná funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin ≤2,5 × ULN a odhadovaná clearance kreatininu ≥30 mL/min vypočtená pomocí vzorce Cockcroft-Gault.
• Mužští subjekty musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (včetně vasektomie, abstinence nebo kondomu) od screeningu do 6 měsíců po poslední studijní intervenci. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test z krve při screeningu a výchozím vyšetření. Během studie a po dobu 6 měsíců poté musí všichni subjekty a jejich partneři souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření (Poznámka: antikoncepční opatření zahrnují jak farmakologické, tak nefarmakologické metody).
• Schopnost porozumět postupům a metodám studie, ochota poskytnout písemný informovaný souhlas a závazek přísně dodržovat protokol klinické studie za účelem dokončení studie.

Kritéria pro vyloučení:

• Anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně.
• Anamnéza infekce Neisseria meningitidis do 6 měsíců před screeningem a před první dávkou.
• Známá nebo podezřelá imunodeficience (např. anamnéza častých nebo opakujících se infekcí).
• Známý nebo podezřelý dědičný deficit komplementu.
• Důkaz aktivní tuberkulózy (TB) do 6 měsíců před screeningem, nebo anamnéza aktivní TB bez dokončení vhodného, zdokumentovaného léčebného režimu; NEBO nálezy na rentgenu hrudníku (zadopřední a boční) nebo CT vyšetření během 3 měsíců před screeningem nebo během screeningového období, které naznačují přítomnost aktivní TB infekce.
• Anamnéza velké operace (stupeň 3 nebo 4) do 3 měsíců před první dávkou.
• Přítomnost autoimunitního onemocnění NEBO užívání systémových imunosupresivních/imunomodulačních látek (včetně, ale ne omezeno na, methotrexát, cyklosporin, mykofenolát, takrolimus, penicilamin, sulfasalazin, hydroxychlorochin, azathioprin, cyklofosfamid) pro léčbu zánětlivých onemocnění do 12 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před screeningem.
• Aktivní systémová bakteriální, virová nebo plísňová infekce do 14 dní před první dávkou; NEBO potřeba hospitalizace nebo intravenózní antibiotické terapie pro infekci mezi 28 dny před screeningem a první dávkou; NEBO potřeba perorální antibiotické terapie pro infekci mezi 14 dny před screeningem a první dávkou.
• Výskyt horečky (≥38°C) do 7 dní před prvním podáním léku.
• Podání jakékoli živé atenuované vakcíny do 1 měsíce před první dávkou.
• Anamnéza malignity do 5 let před screeningem a před první dávkou, s následujícími výjimkami: pacienti s jakoukoli malignitou, která byla léčena s kurativním záměrem a kteří byli bez onemocnění a bez léčby >5 let před první dávkou, mohou být zařazeni. Pacienti s anamnézou bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, které byly vyléčeny bez důkazu recidivy kdykoli před první dávkou, mohou být zařazeni. Pacienti s anamnézou nízkého stupně, časného stadia karcinomu prostaty (Gleason skóre ≤6, Stupeň 1 nebo 2) nevyžadujícího léčbu kdykoli před první dávkou, mohou být zařazeni.
• Anamnéza alergie na jakoukoli složku EA5, včetně anamnézy přecitlivělosti na lidské, humanizované nebo myší monoklonální protilátky, nebo známá přecitlivělost na jakékoli excipiens přípravku.
• Jakákoli kontraindikace pro přijetí meningokokového očkování a/nebo antibiotické profylaxe (např. beta-laktamová antibiotika, ciprofloxacin) podle požadavků studijního protokolu.
• Účast v jiné intervenční terapeutické klinické studii zahrnující zkoumaný lék nebo přijetí jakékoli experimentální terapie do 3 měsíců (nebo do 5 poločasů zkoumaného činidla, podle toho, co je delší) před screeningem.
• Anamnéza zneužívání drog do 12 měsíců před screeningem, podle posouzení vyšetřovatele.
• Zneužívání alkoholu nebo pravidelné požívání alkoholu přesahující 14 jednotek týdně do 6 měsíců před screeningem (1 jednotka alkoholu ≈ 360 ml piva, nebo 45 ml 40% lihoviny, nebo 150 ml vína).
• Splenektomie provedená do ≥6 měsíců před screeningem.
• Pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu (s výjimkou těch s negativním výsledkem HCV RNA), pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), pozitivní na protilátky proti Treponema pallidum (TP-Ab) (s výjimkou těch s negativním testem RPR nebo TRUST), NEBO pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) (s výjimkou těch s hladinou HBV DNA ≤1000 IU/mL).
• Anamnéza nebo probíhající kryoglobulinemie v době screeningu.
• Anamnéza myelodysplastických syndromů (MDS) s rizikovou kategorií Revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) Střední, Vysoká nebo Velmi vysoká.
• Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro účast v pokusu.