En fase Ib, multicentrisk, åpen studie av multipledose EA5 hos voksne med paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)

Inklusjonskriterier:

• Menn eller kvinner i alderen ≥18 år.
• Kroppsvekt mellom 40 kg og 100 kg (inklusive) ved screening.

• Pasienter diagnostisert med PNH, bekreftet ved flowcytometri som viser en PNH-klonstørrelse (glykosylfosfatidylinositol-forankret protein-mangel i granulocytter eller monocytter) på ≥10 % i perifert blod, og som oppfyller ett av følgende kriterier:

  • a) Tidligere naiv for komplementhemmerbehandling; eller
  • b) Tidligere behandlet med en komplementhemmer, som er avsluttet i ≥5 halveringstider før screening.
• Laktatdehydrogenase (LDH)-nivå ≥1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) ved screening.
• Forekomst av ett eller flere av følgende PNH-relaterte tegn eller symptomer innen 3 måneder før screening: tretthet, hemoglobinuri, magesmerter, kortpustethet (dyspné), anemi (hemoglobin <10 g/dL), tidligere større trombotisk hendelse (inkludert trombose), dysfagi eller erektil dysfunksjon; eller en historie med pakket rødt blodcelle (pRBC)-transfusjon på grunn av PNH.
• Vaksinasjon mot Neisseria meningitidis (serogruppene A, C, W, Y) innen <3 år før start av studibehandling; ELLER dersom ikke tidligere vaksinert, mottak av meningokokkvaksinen (MPV-ACYW) minst 14 dager før første dose av undersøkelsesproduktet. Hvis vaksinen administreres innen 14 dager før dosering, må antibiotikaprofylaxe gis inntil 2 uker etter vaksinasjon.
• Vaksinasjon mot Streptococcus pneumoniae i henhold til nasjonale vaksinasjonsanbefalinger (f.eks. ACIP-retningslinjer). ELLER dersom ikke tidligere vaksinert, mottak av pneumokokkvaksinen minst 14 dager før første dose av undersøkelsesproduktet. Hvis vaksinen administreres innen 14 dager før dosering, må antibiotikaprofylaxe gis inntil 2 uker etter vaksinasjon.
• For pasienter som får samtidige terapier (f.eks. immundempende midler, kortikosteroider, jernpreparater, antikoagulantia, erytropoese-stimulerende midler): dosen må ha vært stabil i ≥28 dager før første dose av undersøkelsesproduktet.
• Blodplater (trombocytter) ≥30 × 10^9/L ved screening (uten transfusjonsstøtte innen 7 dager), og absolutt neutrofilantall (ANC) ≥0,5 × 10^9/L (uten korttidsvirkende granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) innen 14 dager eller langtidsvirkende G-CSF innen 28 dager).
• Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN, ELLER både direkte bilirubin og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2 × ULN ved screening.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som serumkreatinin ≤2,5 × ULN og estimert kreatininklarering ≥30 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen.
• Mannlige forsøkspersoner må samtykke til å bruke effektiv prevensjon (inkludert vasektomi, avholdenhet eller kondom) fra screening og inntil 6 måneder etter siste studieintervensjon. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) må ha en negativ blodgraviditetstest ved screening og baseline. Under studien og i 6 måneder etterpå må alle forsøkspersoner og deres partnere samtykke til å bruke effektive prevensjonsmetoder (Merk: prevensjonsmetoder inkluderer både farmakologiske og ikke-farmakologiske metoder).
• Evne til å forstå prosedyrene og metodene i studien, vilje til å gi skriftlig informert samtykke, og forpliktelse til å strengt følge klinisk studieprotokoll for å fullføre studien.

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere allogen beinmargstransplantasjon.
• Tidligere Neisseria meningitidis-infeksjon innen 6 måneder før screening og før første dose.
• Kjent eller mistenkt immundefekt (f.eks. historie med hyppige eller tilbakevendende infeksjoner).
• Kjent eller mistenkt arvelig komplementmangel.
• Tegn på aktiv tuberkulose (TB) innen 6 måneder før screening, eller historie med aktiv TB uten å ha fullført et passende, dokumentert behandlingsforløp; ELLER røntgenbilde av brystet (posteroanterior og lateral) eller CT-skannefunn i løpet av de 3 månedene før screening eller i screeningsperioden som tyder på tilstedeværelse av aktiv TB-infeksjon.
• Tidligere større operasjon (grad 3 eller 4 operasjon) innen 3 måneder før første dose.
• Tilstedeværelse av en autoimmun sykdom, ELLER bruk av systemiske immundempende/immunmodulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, metotreksat, syklosporin, mykofenolat, takrolimus, penicillamin, sulfasalazin, hydroksyklorokin, azatioprin, syklofosfamid) for behandling av inflammatoriske sykdommer innen 12 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før screening.
• Aktiv systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon innen 14 dager før første dose; ELLER behov for innleggelse eller intravenøs antibiotikabehandling for en infeksjon mellom 28 dager før screening og første dose; ELLER behov for peroral antibiotikabehandling for en infeksjon mellom 14 dager før screening og første dose.
• Forekomst av feber (≥38°C) innen 7 dager før første legemiddeladministrering.
• Administrering av noen levende attenuert vaksine innen 1 måned før første dose.
• Tidligere malignitet innen 5 år før screening og før første dose, med følgende unntak: pasienter med en hvilken som helst malignitet som har blitt behandlet med kurativ intensjon og som har vært sykdomsfri og uten behandling i >5 år før første dose kan inkluderes. Pasienter med tidligere basalcellekarsinom, planocellulært karsinom i huden eller carcinoma in situ i livmorhalsen som er kurert uten tegn til tilbakefall når som helst før første dose kan inkluderes. Pasienter med tidligere lavgradig, tidligstadiet prostatakreft (Gleason-score ≤6, stadium 1 eller 2) som ikke krever behandling når som helst før første dose kan inkluderes.
• Tidligere allergi mot noen komponent av EA5, inkludert historie med overfølsomhet mot humane, humaniserte eller murin monoklonale antistoffer, eller kjent overfølsomhet mot noe hjelpestoff i produktet.
• Enhver kontraindikasjon mot å motta meningokokkvaksinasjon og/eller antibiotikaprofylaxe (f.eks. betalaktam-antibiotika, ciprofloksacin) som kreves av studieprotokollen.
• Deltakelse i en annen intervensjonell terapeutisk klinisk studie som involverer et undersøkelseslegemiddel eller mottak av noen eksperimentell terapi innen 3 måneder (eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst) før screening.
• Tidligere misbruk av legemidler innen 12 måneder før screening, etter vurdering av undersøkeren.
• Alkoholmisbruk, eller regelmessig alkoholinntak som overstiger 14 enheter per uke innen 6 måneder før screening (1 alkoholenhet ≈ 360 mL øl, eller 45 mL 40 % sprit, eller 150 mL vin).
• Miltoperasjon (splenektomi) utført innen ≥6 måneder før screening.
• Positiv for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff ved screening (unntatt de med et negativt HCV-RNA-resultat), positiv for humant immunsviktvirus (HIV)-antistoff, positiv for anti-Treponema pallidum-antistoff (TP-Ab) (unntatt de med en negativ RPR- eller TRUST-test), ELLER positiv for hepatitt B-virus (HBV)-overflateantigen (HBsAg) (unntatt de med et HBV-DNA-nivå ≤1000 IU/mL).
• Tidligere eller pågående kryoglobulinemi ved tiden for screening.
• Tidligere myelodysplastiske syndromer (MDS), med en revidert International Prognostic Scoring System (IPSS-R) risikokategori på Intermediate, High eller Very High.
• Enhver annen tilstand som, etter undersøkerens mening, gjør forsøkspersonen uegnet for deltakelse i studien.