En fas Ib, multicentrisk, öppen etikett-studie av flerdos EA5 hos vuxna med paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)

Inklusionskriterier:

• Män eller kvinnor i åldern ≥18 år.
• Kroppsvikt mellan 40 kg och 100 kg (inklusive) vid screening.

• Patienter med diagnos av PNH, bekräftad med flödescytometri som visar en PNH-klonstorlek (glykosylfosfatidylinositol-fästa proteindeficienta granulocyter eller monocyter) på ≥10 % i perifert blod, och som uppfyller ett av följande kriterier:

  • a) Tidigare naiva för komplementhämmande terapi; eller
  • b) Tidigare behandlade med en komplementhämmare, vilken har avbrutits i ≥5 halveringstider före screening.
• Laktatdehydrogenas (LDH)-nivå ≥1,5 gånger övre normalgräns (ULN) vid screening.
• Förekomst av ett eller flera av följande PNH-relaterade tecken eller symtom inom 3 månader före screening: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andnöd (dyspné), anemi (hemoglobin <10 g/dL), tidigare större trombotisk händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion; eller tidigare transfusion med koncentrerade röda blodkroppar (pRBC) på grund av PNH.
• Vaccination mot Neisseria meningitidis (serogrupper A, C, W, Y) inom <3 år före studiestartsbehandling; ELLER om ej tidigare vaccinerad, mottagande av meningokockvaccin (MPV-ACYW) minst 14 dagar före första dosen av undersökningsprodukten. Om vaccinet ges inom 14 dagar före dosering måste antibiotikaprofylax tillhandahållas fram till 2 veckor efter vaccination.
• Vaccination mot Streptococcus pneumoniae enligt nationella vaccinationsrekommendationer (t.ex. ACIP-riktlinjer). ELLER om ej tidigare vaccinerad, mottagande av pneumokockvaccin minst 14 dagar före första dosen av undersökningsprodukten. Om vaccinet ges inom 14 dagar före dosering måste antibiotikaprofylax tillhandahållas fram till 2 veckor efter vaccination.
• För patienter som får samtidiga terapier (t.ex. immunosuppressiva, kortikosteroider, järntillskott, antikoagulantia, erytropoiesis-stimulerande medel): dosen måste ha varit stabil i ≥28 dagar före första dosen av undersökningsprodukten.
• Plättantal ≥30 × 10^9/L vid screening (utan transfusionsstöd inom 7 dagar), och absolut neutrofilantal (ANC) ≥0,5 × 10^9/L (utan kortverkande granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 14 dagar eller långverkande G-CSF inom 28 dagar).
• Tillräcklig leverfunktion, definierad som alaninaminotransferas (ALT) ≤3 × ULN, ELLER både direkt bilirubin och alkalisk fosfatas (ALP) ≤2 × ULN vid screening.
• Tillräcklig njurfunktion, definierad som serumkreatinin ≤2,5 × ULN och en beräknad kreatininclearance ≥30 mL/min enligt Cockcroft-Gault-formeln.
• Män måste samtycka till effektiv preventivmedelsanvändning (inklusive vasektomi, avhållsamhet eller kondom) från screening till 6 månader efter sista studieinterventionen. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt blodgraviditetstest vid screening och baslinje. Under studien och i 6 månader därefter måste alla deltagare och deras partners samtycka till effektiva preventivmedelsmetoder (Obs: preventivmedelsmetoder inkluderar både farmakologiska och icke-farmakologiska metoder).
• Förmåga att förstå studieprocedurer och -metoder, vilja att ge skriftligt informerat samtycke, och åtagande att strikt följa kliniska studieprotokollet för att slutföra studien.

Exklusionskriterier:

• Tidigare allogen benmärgstransplantation.
• Tidigare Neisseria meningitidis-infektion inom 6 månader före screening och före första dosen.
• Känd eller misstänkt immundefekt (t.ex. tidigare frekventa eller återkommande infektioner).
• Känd eller misstänkt ärftlig komplementbrist.
• Tecken på aktiv tuberkulos (TB) inom 6 månader före screening, eller tidigare aktiv TB utan genomförd lämplig, dokumenterad behandlingskurs; ELLER röntgenbilder (posteroanterior och lateral) eller CT-skanningar under de 3 månaderna före screening eller under screeningsperioden som tyder på aktiv TB-infektion.
• Tidigare större kirurgi (grad 3 eller 4) inom 3 månader före första dosen.
• Förekomst av autoimmun sjukdom, ELLER användning av systemiska immunosuppressiva/immunmodulerande medel (inklusive men inte begränsat till metotrexat, cyklosporin, mykofenolat, takrolimus, penicillamin, sulfasalazin, hydroxiklorokin, azatioprin, cyklofosfamid) för behandling av inflammatoriska sjukdomar inom 12 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före screening.
• Aktiv systemisk bakteriell, viral eller svampinfektion inom 14 dagar före första dosen; ELLER behov av sjukhusvård eller intravenös antibiotikabehandling för infektion mellan 28 dagar före screening och första dosen; ELLER behov av oral antibiotikabehandling för infektion mellan 14 dagar före screening och första dosen.
• Förekomst av feber (≥38°C) inom 7 dagar före första läkemedelsadministrationen.
• Administration av något levande försvagat vaccin inom 1 månad före första dosen.
• Tidigare malignitet inom 5 år före screening och före första dosen, med följande undantag: patienter med malignitet som behandlats med kurativt syfte och som varit sjukdomsfria och avslutat behandling >5 år före första dosen kan inkluderas. Patienter med tidigare basalcellscancer, skivepitelcancer i huden eller cervikal cancer in situ som botats utan tecken på återfall när som helst före första dosen kan inkluderas. Patienter med tidigare låggradig, tidig prostatacancer (Gleason-poäng ≤6, stadium 1 eller 2) som inte krävt behandling när som helst före första dosen kan inkluderas.
• Tidigare allergi mot någon komponent i EA5, inklusive tidigare överkänslighet mot humana, humaniserade eller murina monoklonala antikroppar, eller känd överkänslighet mot något hjälpämne i produkten.
• Något kontraindikation mot att erhålla meningokockvaccination och/eller antibiotikaprofylax (t.ex. betalaktamantibiotika, ciprofloxacin) som krävs enligt studieprotokollet.
• Deltagande i annan interventionell terapeutisk klinisk prövning med undersökningsläkemedel eller mottagande av experimentell terapi inom 3 månader (eller inom 5 halveringstider av undersökningsläkemedlet, vilket som är längre) före screening.
• Tidigare missbruk av läkemedel inom 12 månader före screening, enligt bedömning av undersökningsledaren.
• Alkoholmissbruk, eller regelbunden alkoholkonsumtion över 14 enheter per vecka inom 6 månader före screening (1 alkoholenhet ≈ 360 mL öl, eller 45 mL 40% sprit, eller 150 mL vin).
• Splenektomi utförd inom ≥6 månader före screening.
• Positiv för hepatit C-virus (HCV)-antikropp vid screening (förutom med negativt HCV-RNA-resultat), positiv för humant immunbristvirus (HIV)-antikropp, positiv för anti-Treponema pallidum-antikropp (TP-Ab) (förutom med negativt RPR- eller TRUST-test), ELLER positiv för hepatit B-virus (HBV) ytantigen (HBsAg) (förutom med HBV-DNA-nivå ≤1000 IU/mL).
• Tidigare eller pågående kryoglobulinemi vid screeningtillfället.
• Tidigare myelodysplastiska syndrom (MDS), med Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) riskkategori Intermediate, High eller Very High.
• Något annat tillstånd som, enligt undersökningsledarens bedömning, gör deltagaren olämplig för deltagande i försöket.