En fase Ib, multicenter, åben-label undersøgelse af multipledosis EA5 hos voksne med paroksysmal nokturnal hemoglobinuri (PNH)

Inklusionskriterier:

• Mænd eller kvinder i alderen ≥18 år.
• Kropsvægt mellem 40 kg og 100 kg (inklusiv) ved screening.

• Patienter diagnosticeret med PNH, bekræftet ved flowcytometri, der viser en PNH-klonstørrelse (glykosylfosfatidylinositol-forankret protein-deficient granulocytter eller monocytter) på ≥10 % i perifert blod, og som opfylder et af følgende kriterier:

  • a) Tidligere naiv over for komplementhæmmerterapi; eller
  • b) Tidligere behandlet med en komplementhæmmer, som er blevet afbrudt i ≥5 halveringstider før screening.
• Laktatdehydrogenase (LDH)-niveau ≥1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) ved screening.
• Forekomst af et eller flere af følgende PNH-relaterede tegn eller symptomer inden for 3 måneder før screening: træthed, hæmoglobinuri, mavesmerter, åndenød (dyspnø), anæmi (hæmoglobin <10 g/dL), tidligere større trombotisk hændelse (inklusive trombose), synkebesvær eller erektil dysfunktion; eller en historie med pakket rødt blodlegeme (pRBC)-transfusion på grund af PNH.
• Vaccination mod Neisseria meningitidis (serogrupper A, C, W, Y) inden for <3 år før start af studievehandling; ELLER hvis ikke tidligere vaccineret, modtagelse af meningokokvaccinen (MPV-ACYW) mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet. Hvis vaccinen gives inden for 14 dage før dosering, skal der gives antibiotikaprofylakse indtil 2 uger efter vaccination.
• Vaccination mod Streptococcus pneumoniae i henhold til nationale vaccinationsanbefalinger (f.eks. ACIP-retningslinjer). ELLER hvis ikke tidligere vaccineret, modtagelse af pneumokokvaccinen mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet. Hvis vaccinen gives inden for 14 dage før dosering, skal der gives antibiotikaprofylakse indtil 2 uger efter vaccination.
• For patienter, der modtager samtidig terapi (f.eks. immunsuppressiva, kortikosteroider, jernsupplementer, antikoagulantia, erytropoiese-stimulerende midler): dosen skal have været stabil i ≥28 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet.
• Thrombocytantal ≥30 × 10^9/L ved screening (uden transfusionsstøtte inden for 7 dage), og absolut neutrofiltal (ANC) ≥0,5 × 10^9/L (uden korttidsvirkende granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) inden for 14 dage eller langtidsvirkende G-CSF inden for 28 dage).
• Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN, ELLER både direkte bilirubin og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2 × ULN ved screening.
• Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatinin ≤2,5 × ULN og en estimeret kreatininclearance ≥30 mL/min beregnet med Cockcroft-Gault-formlen.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge effektiv prævention (inklusive vasektomi, afholdenhed eller kondom) fra screening indtil 6 måneder efter sidste studieintervention. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ blodgraviditetstest ved screening og baseline. Under studiet og i 6 måneder derefter skal alle forsøgspersoner og deres partnere acceptere at bruge effektive præventionsmetoder (Bemærk: præventionsmetoder inkluderer både farmakologiske og ikke-farmakologiske metoder).
• Evne til at forstå studiet procedurer og metoder, villighed til at give skriftlig informeret samtykke, og forpligtelse til strengt at overholde den kliniske studiet protokol for at gennemføre studiet.

Eksklusionskriterier:

• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
• Tidligere Neisseria meningitidis-infektion inden for 6 måneder før screening og før første dosis.
• Kendt eller mistænkt immundefekt (f.eks. historie med hyppige eller tilbagevendende infektioner).
• Kendt eller mistænkt arvelig komplementmangel.
• Evidens for aktiv tuberkulose (TB) inden for 6 måneder før screening, eller en historie med aktiv TB uden at have gennemført en passende, dokumenteret behandlingsforløb; ELLER røntgenbillede af brystkassen (posteroanterior og lateral) eller CT-scan fund i løbet af de 3 måneder før screening eller under screeningsperioden, der tyder på tilstedeværelse af aktiv TB-infektion.
• Tidligere større operation (grad 3 eller 4 operation) inden for 3 måneder før første dosis.
• Tilstedeværelse af en autoimmun sygdom, ELLER brug af systemiske immunsuppressive/immunmodulerende midler (inklusive, men ikke begrænset til, methotrexat, cyclosporin, mycophenolat, tacrolimus, penicillamin, sulfasalazin, hydroxychloroquin, azathioprin, cyclophosphamid) til behandling af inflammatoriske sygdomme inden for 12 uger eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er længst) før screening.
• Aktiv systemisk bakteriell, viral eller svampeinfektion inden for 14 dage før første dosis; ELLER behov for indlæggelse eller intravenøs antibiotikabehandling for en infektion mellem 28 dage før screening og første dosis; ELLER behov for oral antibiotikabehandling for en infektion mellem 14 dage før screening og første dosis.
• Forekomst af feber (≥38°C) inden for 7 dage før første lægemiddeladministration.
• Administration af enhver levende svækket vaccine inden for 1 måned før første dosis.
• Tidligere malignitet inden for 5 år før screening og før første dosis, med følgende undtagelser: patienter med enhver malignitet, der er blevet behandlet med kurativ hensigt, og som har været sygdomsfri og uden behandling i >5 år før første dosis, kan inddrages. Patienter med en historie med basalcelcarcinom, spinocelulært carcinom i huden eller carcinoma in situ i cervix, der er blevet helbredt uden tegn på recidiv på noget tidspunkt før første dosis, kan inddrages. Patienter med en historie med lavgradet, tidligstadiet prostatacancer (Gleason-score ≤6, Stadium 1 eller 2), der ikke kræver behandling på noget tidspunkt før første dosis, kan inddrages.
• Tidligere allergi over for enhver komponent af EA5, inklusive en historie med overfølsomhed over for humane, humaniserede eller murine monoklonale antistoffer, eller kendt overfølsomhed over for enhver hjælpestof i produktet.
• Enhver kontraindikation mod at modtage meningokokvaccination og/eller antibiotikaprofylakse (f.eks. beta-lactam-antibiotika, ciprofloxacin) som krævet af studiet protokollen.
• Deltagelse i et andet interventionelt terapeutisk klinisk forsøg, der involverer et undersøgelseslægemiddel, eller modtagelse af enhver eksperimentel terapi inden for 3 måneder (eller inden for 5 halveringstider af undersøgelsesmidlet, afhængig af hvad der er længst) før screening.
• Tidligere misbrug af stoffer inden for 12 måneder før screening, efter bedømmelse af undersøgeren.
• Alkoholmisbrug, eller regelmæssigt alkoholindtag overstigende 14 enheder om ugen inden for 6 måneder før screening (1 alkoholenhed ≈ 360 mL øl, eller 45 mL 40 % spiritus, eller 150 mL vin).
• Miltektomi udført inden for ≥6 måneder før screening.
• Positiv for hepatitis C-virus (HCV)-antistof ved screening (undtagen for dem med et negativt HCV RNA-resultat), positiv for human immundefektvirus (HIV)-antistof, positiv for anti-Treponema pallidum-antistof (TP-Ab) (undtagen for dem med en negativ RPR- eller TRUST-test), ELLER positiv for hepatitis B-virus (HBV)-overfladeantigen (HBsAg) (undtagen for dem med et HBV DNA-niveau ≤1000 IU/mL).
• Tidligere eller igangværende kryoglobulinæmi på tidspunktet for screening.
• Tidligere myelodysplastiske syndromer (MDS), med en Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) risikokategori på Intermediate, High eller Very High.
• Enhver anden tilstand, der efter undersøgerens mening gør forsøgspersonen uegnet til at deltage i forsøget.