Étude de Phase Ib, multicentrique, ouverte, de doses multiples d'EA5 chez des adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

Critères d'inclusion :

• Sujets masculins ou féminins âgés de ≥18 ans.
• Poids corporel entre 40 kg et 100 kg (inclus) au dépistage.

• Patients diagnostiqués avec une PNH, confirmée par cytométrie en flux démontrant une taille de clone PNH (granulocytes ou monocytes déficients en protéines ancrées au glycosylphosphatidylinositol) de ≥10 % dans le sang périphérique, et répondant à l'un des critères suivants :

  • a) Naïfs précédemment d'un traitement par inhibiteur du complément ; ou
  • b) Précédemment traités avec un inhibiteur du complément, qui a été arrêté pendant ≥5 demi-vies avant le dépistage.
• Taux de lactate déshydrogénase (LDH) ≥1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) au dépistage.
• Présence d'un ou plusieurs des signes ou symptômes liés à la PNH dans les 3 mois précédant le dépistage : fatigue, hémoglobinurie, douleur abdominale, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine <10 g/dL), antécédent d'événement thrombotique majeur (y compris thrombose), dysphagie, ou dysfonction érectile ; ou antécédent de transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) due à la PNH.
• Vaccination contre Neisseria meningitidis (sérogroupes A, C, W, Y) dans les <3 ans avant le début du traitement de l'étude ; OU si non vacciné précédemment, réception du vaccin méningococcique (MPV-ACYW) au moins 14 jours avant la première dose du produit à l'étude. Si le vaccin est administré dans les 14 jours avant la dose, une prophylaxie antibiotique doit être fournie jusqu'à 2 semaines après la vaccination.
• Vaccination contre Streptococcus pneumoniae selon les recommandations nationales de vaccination (par exemple, directives de l'ACIP). OU si non vacciné précédemment, réception du vaccin antipneumococcique au moins 14 jours avant la première dose du produit à l'étude. Si le vaccin est administré dans les 14 jours avant la dose, une prophylaxie antibiotique doit être fournie jusqu'à 2 semaines après la vaccination.
• Pour les patients recevant des thérapies concomitantes (par exemple, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, suppléments de fer, anticoagulants, agents stimulant l'érythropoïèse) : la dose doit avoir été stable pendant ≥28 jours avant la première dose du produit à l'étude.
• Numération plaquettaire ≥30 × 10^9/L au dépistage (sans support transfusionnel dans les 7 jours), et numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥0,5 × 10^9/L (sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes à action courte (G-CSF) dans les 14 jours ou G-CSF à action prolongée dans les 28 jours).
• Fonction hépatique adéquate, définie comme alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × LSN, OU à la fois bilirubine directe et phosphatase alcaline (PAL) ≤2 × LSN au dépistage.
• Fonction rénale adéquate, définie comme créatinine sérique ≤2,5 × LSN et clairance de la créatinine estimée ≥30 mL/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (y compris vasectomie, abstinence ou préservatif) du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière intervention de l'étude. Les femmes en âge de procréer (FAP) doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif au dépistage et au départ. Pendant l'étude et pendant 6 mois par la suite, tous les sujets et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives efficaces (Note : les mesures contraceptives incluent à la fois des méthodes pharmacologiques et non pharmacologiques).
• Capacité à comprendre les procédures et méthodes de l'étude, volonté de fournir un consentement éclairé écrit, et engagement à respecter strictement le protocole de l'étude clinique pour terminer l'étude.

Critères d'exclusion :

• Antécédent de transplantation de moelle osseuse allogénique.
• Antécédent d'infection à Neisseria meningitidis dans les 6 mois précédant le dépistage et avant la première dose.
• Immunodéficience connue ou suspectée (par exemple, antécédent d'infections fréquentes ou récurrentes).
• Déficit héréditaire du complément connu ou suspecté.
• Preuve de tuberculose (TB) active dans les 6 mois précédant le dépistage, ou antécédent de TB active sans avoir complété un traitement approprié et documenté ; OU radiographie thoracique (postéro-antérieure et latérale) ou scanner pendant les 3 mois précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage suggérant la présence d'une infection tuberculeuse active.
• Antécédent de chirurgie majeure (chirurgie de grade 3 ou 4) dans les 3 mois précédant la première dose.
• Présence d'une maladie auto-immune, OU utilisation d'agents immunosuppresseurs/immunomodulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, méthotrexate, cyclosporine, mycophénolate, tacrolimus, pénicillamine, sulfasalazine, hydroxychloroquine, azathioprine, cyclophosphamide) pour le traitement de maladies inflammatoires dans les 12 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le dépistage.
• Infection bactérienne, virale ou fongique systémique active dans les 14 jours précédant la première dose ; OU nécessité d'hospitalisation ou de thérapie antibiotique intraveineuse pour une infection entre 28 jours avant le dépistage et la première dose ; OU nécessité de thérapie antibiotique orale pour une infection entre 14 jours avant le dépistage et la première dose.
• Survenue de fièvre (≥38°C) dans les 7 jours précédant la première administration du médicament.
• Administration de tout vaccin vivant atténué dans le mois précédant la première dose.
• Antécédent de malignité dans les 5 ans précédant le dépistage et avant la première dose, avec les exceptions suivantes : les patients avec toute malignité traitée avec une intention curative et qui ont été sans maladie et sans traitement pendant >5 ans avant la première dose peuvent être inclus. Les patients avec antécédent de carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde de la peau, ou carcinome in situ du col de l'utérus qui a été guéri sans preuve de récidive à tout moment avant la première dose peuvent être inclus. Les patients avec antécédent de cancer de la prostate de bas grade, stade précoce (score de Gleason ≤6, stade 1 ou 2) ne nécessitant pas de traitement à tout moment avant la première dose peuvent être inclus.
• Antécédent d'allergie à tout composant de EA5, y compris antécédent d'hypersensibilité aux anticorps monoclonaux humains, humanisés ou murins, ou hypersensibilité connue à tout excipient du produit.
• Toute contre-indication à recevoir la vaccination méningococcique et/ou la prophylaxie antibiotique (par exemple, antibiotiques bêta-lactamines, ciprofloxacine) comme requis par le protocole de l'étude.
• Participation à un autre essai clinique thérapeutique interventionnel impliquant un médicament expérimental ou réception de toute thérapie expérimentale dans les 3 mois (ou dans les 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus longue) avant le dépistage.
• Antécédent d'abus de drogues dans les 12 mois précédant le dépistage, selon l'appréciation de l'investigateur.
• Abus d'alcool, ou consommation régulière d'alcool dépassant 14 unités par semaine dans les 6 mois précédant le dépistage (1 unité d'alcool ≈ 360 mL de bière, ou 45 mL d'alcool à 40 %, ou 150 mL de vin).
• Splénectomie réalisée dans les ≥6 mois précédant le dépistage.
• Positif pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) au dépistage (sauf pour ceux avec un résultat d'ARN du VHC négatif), positif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), positif pour l'anticorps anti-Treponema pallidum (TP-Ab) (sauf pour ceux avec un test RPR ou TRUST négatif), OU positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) (HBsAg) (sauf pour ceux avec un niveau d'ADN du VHB ≤1000 UI/mL).
• Antécédent ou cryoglobulinémie en cours au moment du dépistage.
• Antécédent de syndromes myélodysplasiques (SMD), avec une catégorie de risque du Système de Score Pronostique International Révisé (IPSS-R) Intermédiaire, Élevé ou Très Élevé.
• Toute autre condition qui, selon l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'essai.