Uno studio di Fase Ib, multicentrico, in aperto, a dosi multiple di EA5 in adulti con emoglobinuria parossistica notturna (PNH)

Criteri di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.
• Peso corporeo compreso tra 40 kg e 100 kg (inclusi) allo screening.

• Pazienti con diagnosi di PNH, confermata dalla citometria a flusso che dimostra una dimensione del clone PNH (granulociti o monociti deficitari di proteine ancorate al glicosilfosfatidilinositolo) di ≥10% nel sangue periferico, e che soddisfano uno dei seguenti criteri:

  • a) Precedentemente naive alla terapia con inibitori del complemento; oppure
  • b) Precedentemente trattati con un inibitore del complemento, che è stato interrotto per ≥5 emivite prima dello screening.
• Livello di lattato deidrogenasi (LDH) ≥1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) allo screening.
• Presenza di uno o più dei seguenti segni o sintomi correlati alla PNH entro 3 mesi prima dello screening: affaticamento, emoglobinuria, dolore addominale, mancanza di respiro (dispnea), anemia (emoglobina <10 g/dL), anamnesi di evento trombotico maggiore (inclusa trombosi), disfagia, o disfunzione erettile; o anamnesi di trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) a causa della PNH.
• Vaccinazione contro Neisseria meningitidis (sierogruppi A, C, W, Y) entro <3 anni prima dell'inizio del trattamento dello studio; OPPURE se non precedentemente vaccinati, ricezione del vaccino meningococcico (MPV-ACYW) almeno 14 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale. Se il vaccino viene somministrato entro 14 giorni prima della somministrazione, deve essere fornita una profilassi antibiotica fino a 2 settimane dopo la vaccinazione.
• Vaccinazione contro Streptococcus pneumoniae secondo le raccomandazioni vaccinali nazionali (ad esempio, linee guida ACIP). OPPURE se non precedentemente vaccinati, ricezione del vaccino pneumococcico almeno 14 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale. Se il vaccino viene somministrato entro 14 giorni prima della somministrazione, deve essere fornita una profilassi antibiotica fino a 2 settimane dopo la vaccinazione.
• Per i pazienti che ricevono terapie concomitanti (ad esempio, immunosoppressori, corticosteroidi, integratori di ferro, anticoagulanti, agenti stimolanti l'eritropoiesi): la dose deve essere stata stabile per ≥28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale.
• Conta piastrinica ≥30 × 10^9/L allo screening (senza supporto trasfusionale entro 7 giorni) e conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥0,5 × 10^9/L (senza fattore stimolante le colonie di granulociti a breve durata d'azione (G-CSF) entro 14 giorni o G-CSF a lunga durata d'azione entro 28 giorni).
• Funzionalità epatica adeguata, definita come alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN, OPPURE sia bilirubina diretta che fosfatasi alcalina (ALP) ≤2 × ULN allo screening.
• Funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica ≤2,5 × ULN e una clearance stimata della creatinina ≥30 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault.
• I soggetti maschi devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace (inclusa vasectomia, astinenza o preservativo) dallo screening fino a 6 mesi dopo l'intervento finale dello studio. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza ematico negativo allo screening e al basale. Durante lo studio e per 6 mesi successivi, tutti i soggetti e i loro partner devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci (Nota: le misure contraccettive includono sia metodi farmacologici che non farmacologici).
• Capacità di comprendere le procedure e i metodi dello studio, disponibilità a fornire il consenso informato scritto e impegno ad aderire rigorosamente al protocollo dello studio clinico per completare lo studio.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di trapianto di midollo osseo allogenico.
• Anamnesi di infezione da Neisseria meningitidis entro 6 mesi prima dello screening e prima della prima dose.
• Immunodeficienza nota o sospetta (ad esempio, anamnesi di infezioni frequenti o ricorrenti).
• Deficit ereditario del complemento noto o sospetto.
• Evidenza di tubercolosi (TB) attiva entro 6 mesi prima dello screening, o anamnesi di TB attiva senza aver completato un adeguato ciclo di trattamento documentato; OPPURE riscontri radiografici del torace (posteroanteriore e laterale) o alla TC durante i 3 mesi prima dello screening o durante il periodo di screening che suggeriscono la presenza di infezione da TB attiva.
• Anamnesi di intervento chirurgico maggiore (chirurgia di Grado 3 o 4) entro 3 mesi prima della prima dose.
• Presenza di una malattia autoimmune, OPPURE uso di agenti immunosoppressori/immunomodulatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, metotrexato, ciclosporina, micofenolato, tacrolimus, penicillamina, sulfasalazina, idrossiclorochina, azatioprina, ciclofosfamide) per il trattamento di malattie infiammatorie entro 12 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga) prima dello screening.
• Infezione sistemica batterica, virale o fungina attiva entro 14 giorni prima della prima dose; OPPURE necessità di ospedalizzazione o terapia antibiotica endovenosa per un'infezione tra 28 giorni prima dello screening e la prima dose; OPPURE necessità di terapia antibiotica orale per un'infezione tra 14 giorni prima dello screening e la prima dose.
• Insorgenza di febbre (≥38°C) entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco.
• Somministrazione di qualsiasi vaccino vivo attenuato entro 1 mese prima della prima dose.
• Anamnesi di neoplasia entro 5 anni prima dello screening e prima della prima dose, con le seguenti eccezioni: possono essere arruolati pazienti con qualsiasi neoplasia trattata con intento curativo e che sono stati liberi da malattia e senza trattamento per >5 anni prima della prima dose. Possono essere arruolati pazienti con anamnesi di carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose della pelle, o carcinoma in situ della cervice uterina che è stato curato senza evidenza di recidiva in qualsiasi momento prima della prima dose. Possono essere arruolati pazienti con anamnesi di carcinoma prostatico di basso grado, in stadio precoce (punteggio di Gleason ≤6, Stadio 1 o 2) non richiedente trattamento in qualsiasi momento prima della prima dose.
• Anamnesi di allergia a qualsiasi componente di EA5, inclusa anamnesi di ipersensibilità ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini, o ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente del prodotto.
• Qualsiasi controindicazione a ricevere la vaccinazione meningococcica e/o la profilassi antibiotica (ad esempio, antibiotici beta-lattamici, ciprofloxacina) come richiesto dal protocollo dello studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico terapeutico interventistico che coinvolge un farmaco sperimentale o ricezione di qualsiasi terapia sperimentale entro 3 mesi (o entro 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più lungo) prima dello screening.
• Anamnesi di abuso di sostanze stupefacenti entro 12 mesi prima dello screening, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Abuso di alcol, o consumo regolare di alcol superiore a 14 unità a settimana entro 6 mesi prima dello screening (1 unità di alcol ≈ 360 mL di birra, o 45 mL di superalcolico al 40%, o 150 mL di vino).
• Splenectomia eseguita entro ≥6 mesi prima dello screening.
• Positività per anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV) allo screening (eccetto per quelli con risultato negativo per HCV RNA), positività per anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), positività per anticorpi anti-Treponema pallidum (TP-Ab) (eccetto per quelli con test RPR o TRUST negativo), OPPURE positività per antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg) (eccetto per quelli con livello di DNA di HBV ≤1000 IU/mL).
• Anamnesi di o crioglobulinemia in corso al momento dello screening.
• Anamnesi di sindromi mielodisplastiche (MDS), con una categoria di rischio del Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) Intermedio, Alto o Molto Alto.
• Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renda il soggetto non idoneo a partecipare alla sperimentazione.