Un estudio de Fase Ib, multicéntrico, abierto de múltiples dosis de EA5 en adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

Criterios de inclusión:

• Sujetos de sexo masculino o femenino de edad ≥18 años.
• Peso corporal entre 40 kg y 100 kg (inclusive) en el cribado.

• Pacientes diagnosticados de HPN, confirmado por citometría de flujo que demuestre un tamaño de clon HPN (granulocitos o monocitos deficientes en proteínas ancladas a glicosilfosfatidilinositol) de ≥10% en sangre periférica, y que cumplan uno de los siguientes criterios:

  • a) Previamente naïve a la terapia con inhibidores del complemento; o
  • b) Previamente tratados con un inhibidor del complemento, que haya sido suspendido durante ≥5 vidas medias antes del cribado.
• Nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) ≥1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) en el cribado.
• Presencia de uno o más de los siguientes signos o síntomas relacionados con HPN dentro de los 3 meses anteriores al cribado: fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, dificultad para respirar (disnea), anemia (hemoglobina <10 g/dL), antecedentes de evento trombótico mayor (incluyendo trombosis), disfagia o disfunción eréctil; o antecedentes de transfusión de concentrado de glóbulos rojos (pRBC) debido a HPN.
• Vacunación contra Neisseria meningitidis (serogrupos A, C, W, Y) dentro de <3 años antes del inicio del tratamiento del estudio; O si no ha sido vacunado previamente, recepción de la vacuna meningocócica (MPV-ACYW) al menos 14 días antes de la primera dosis del producto en investigación. Si la vacuna se administra dentro de los 14 días antes de la dosificación, se debe proporcionar profilaxis antibiótica hasta 2 semanas después de la vacunación.
• Vacunación contra Streptococcus pneumoniae según las recomendaciones nacionales de vacunación (por ejemplo, pautas ACIP). O si no ha sido vacunado previamente, recepción de la vacuna neumocócica al menos 14 días antes de la primera dosis del producto en investigación. Si la vacuna se administra dentro de los 14 días antes de la dosificación, se debe proporcionar profilaxis antibiótica hasta 2 semanas después de la vacunación.
• Para pacientes que reciben terapias concomitantes (por ejemplo, inmunosupresores, corticosteroides, suplementos de hierro, anticoagulantes, agentes estimulantes de la eritropoyesis): la dosis debe haber sido estable durante ≥28 días antes de la primera dosis del producto en investigación.
• Recuento de plaquetas ≥30 × 10^9/L en el cribado (sin soporte de transfusión dentro de los 7 días), y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥0,5 × 10^9/L (sin factor estimulante de colonias de granulocitos de acción corta (G-CSF) dentro de los 14 días o G-CSF de acción prolongada dentro de los 28 días).
• Función hepática adecuada, definida como alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN, O tanto bilirrubina directa como fosfatasa alcalina (FA) ≤2 × LSN en el cribado.
• Función renal adecuada, definida como creatinina sérica ≤2,5 × LSN y un aclaramiento de creatinina estimado ≥30 mL/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar anticoncepción efectiva (incluyendo vasectomía, abstinencia o condón) desde el cribado hasta 6 meses después de la intervención final del estudio. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en el cribado y basal. Durante el estudio y durante 6 meses después, todos los sujetos y sus parejas deben aceptar usar medidas anticonceptivas efectivas (Nota: las medidas anticonceptivas incluyen métodos farmacológicos y no farmacológicos).
• Capacidad para comprender los procedimientos y métodos del estudio, disposición a proporcionar consentimiento informado por escrito y compromiso de adherirse estrictamente al protocolo del estudio clínico para completar el estudio.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénico.
• Antecedentes de infección por Neisseria meningitidis dentro de los 6 meses anteriores al cribado y antes de la primera dosis.
• Inmunodeficiencia conocida o sospechada (por ejemplo, antecedentes de infecciones frecuentes o recurrentes).
• Deficiencia hereditaria del complemento conocida o sospechada.
• Evidencia de tuberculosis (TB) activa dentro de los 6 meses anteriores al cribado, o antecedentes de TB activa sin haber completado un curso de tratamiento adecuado y documentado; O hallazgos de radiografía de tórax (posteroanterior y lateral) o tomografía computarizada durante los 3 meses anteriores al cribado o durante el período de cribado que sugieran la presencia de infección activa por TB.
• Antecedentes de cirugía mayor (cirugía de grado 3 o 4) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
• Presencia de una enfermedad autoinmune, O uso de agentes inmunosupresores/inmunomoduladores sistémicos (incluyendo, pero no limitado a, metotrexato, ciclosporina, micofenolato, tacrolimus, penicilamina, sulfasalazina, hidroxicloroquina, azatioprina, ciclofosfamida) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias dentro de las 12 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del cribado.
• Infección sistémica bacteriana, viral o fúngica activa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis; O necesidad de hospitalización o terapia antibiótica intravenosa por una infección entre 28 días antes del cribado y la primera dosis; O necesidad de terapia antibiótica oral por una infección entre 14 días antes del cribado y la primera dosis.
• Aparición de fiebre (≥38°C) dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco.
• Administración de cualquier vacuna viva atenuada dentro de 1 mes antes de la primera dosis.
• Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años anteriores al cribado y antes de la primera dosis, con las siguientes excepciones: pueden inscribirse pacientes con cualquier malignidad que haya sido tratada con intención curativa y que hayan estado libres de enfermedad y sin tratamiento durante >5 años antes de la primera dosis. Pueden inscribirse pacientes con antecedentes de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino que haya sido curado sin evidencia de recurrencia en cualquier momento antes de la primera dosis. Pueden inscribirse pacientes con antecedentes de cáncer de próstata de bajo grado, en estadio temprano (puntuación de Gleason ≤6, Estadio 1 o 2) que no requiera tratamiento en cualquier momento antes de la primera dosis.
• Antecedentes de alergia a cualquier componente de EA5, incluidos antecedentes de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos, o hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente del producto.
• Cualquier contraindicación para recibir la vacunación meningocócica y/o la profilaxis antibiótica (por ejemplo, antibióticos betalactámicos, ciprofloxacino) según lo requerido por el protocolo del estudio.
• Participación en otro ensayo clínico terapéutico intervencionista que involucre un fármaco en investigación o recepción de cualquier terapia experimental dentro de los 3 meses (o dentro de 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo) antes del cribado.
• Antecedentes de abuso de drogas dentro de los 12 meses anteriores al cribado, según el criterio del investigador.
• Abuso de alcohol, o consumo regular de alcohol que exceda 14 unidades por semana dentro de los 6 meses anteriores al cribado (1 unidad de alcohol ≈ 360 mL de cerveza, o 45 mL de licor al 40%, o 150 mL de vino).
• Esplenectomía realizada dentro de ≥6 meses antes del cribado.
• Positivo para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (excepto aquellos con un resultado negativo de ARN del VHC), positivo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), positivo para anticuerpos anti-Treponema pallidum (TP-Ab) (excepto aquellos con una prueba RPR o TRUST negativa), O positivo para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) (excepto aquellos con un nivel de ADN del VHB ≤1000 UI/mL).
• Antecedentes de crioglobulinemia en curso en el momento del cribado.
• Antecedentes de síndromes mielodisplásicos (SMD), con una categoría de riesgo del Sistema de Puntuación Pronóstica Internacional Revisado (IPSS-R) de Intermedio, Alto o Muy Alto.
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea adecuado para participar en el ensayo.