Een fase Ib, multicenter, open-label onderzoek naar meervoudige doses EA5 bij volwassenen met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥18 jaar.
• Lichaamsgewicht tussen 40 kg en 100 kg (inclusief) bij screening.

• Patiënten met de diagnose PNH, bevestigd door flowcytometrie die een PNH-kloongrootte (glycosylfosfatidylinositol-verankerde eiwit-deficiënte granulocyten of monocyten) van ≥10% in perifeer bloed aantoont, en die voldoen aan een van de volgende criteria:

  • a) Eerder naïef voor complementremmertherapie; of
  • b) Eerder behandeld met een complementremmer, die ≥5 halfwaardetijden voor screening is gestaakt.
• Lactaatdehydrogenase (LDH)-niveau ≥1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij screening.
• Aanwezigheid van een of meer van de volgende PNH-gerelateerde tekenen of symptomen binnen 3 maanden voor screening: vermoeidheid, hemoglobinurie, buikpijn, kortademigheid (dyspneu), anemie (hemoglobine <10 g/dL), voorgeschiedenis van een grote trombotische gebeurtenis (inclusief trombose), dysfagie of erectiestoornis; of een voorgeschiedenis van gepakte rode bloedcel (pRBC)-transfusie vanwege PNH.
• Vaccinatie tegen Neisseria meningitidis (serogroepen A, C, W, Y) binnen <3 jaar voor aanvang van de studiebehandeling; OF indien niet eerder gevaccineerd, ontvangst van het meningokokkenvaccin (MPV-ACYW) minimaal 14 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct. Als het vaccin binnen 14 dagen vóór dosering wordt toegediend, moet antibiotische profylaxe worden verstrekt tot 2 weken na vaccinatie.
• Vaccinatie tegen Streptococcus pneumoniae volgens nationale vaccinatieaanbevelingen (bijv. ACIP-richtlijnen). OF indien niet eerder gevaccineerd, ontvangst van het pneumokokkenvaccin minimaal 14 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct. Als het vaccin binnen 14 dagen vóór dosering wordt toegediend, moet antibiotische profylaxe worden verstrekt tot 2 weken na vaccinatie.
• Voor patiënten die gelijktijdige therapieën krijgen (bijv. immunosuppressiva, corticosteroïden, ijzersupplementen, anticoagulantia, erytropoëse-stimulerende middelen): de dosis moet ≥28 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct stabiel zijn geweest.
• Bloedplaatjesaantal ≥30 × 10^9/L bij screening (zonder transfusieondersteuning binnen 7 dagen), en absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥0,5 × 10^9/L (zonder kortwerkende granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) binnen 14 dagen of langwerkende G-CSF binnen 28 dagen).
• Voldoende leverfunctie, gedefinieerd als alanine-aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN, OF zowel direct bilirubine als alkalische fosfatase (ALP) ≤2 × ULN bij screening.
• Voldoende nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine ≤2,5 × ULN en een geschatte creatinineklaring ≥30 mL/min berekend met de Cockcroft-Gault-formule.
• Mannelijke proefpersonen moeten instemmen met effectieve anticonceptie (inclusief vasectomie, onthouding of condoom) van screening tot 6 maanden na de laatste studie-interventie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben bij screening en baseline. Tijdens de studie en gedurende 6 maanden daarna moeten alle proefpersonen en hun partners instemmen met effectieve anticonceptiemaatregelen (opmerking: anticonceptiemaatregelen omvatten zowel farmacologische als niet-farmacologische methoden).
• Vermogen om de procedures en methoden van de studie te begrijpen, bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen, en toewijding om strikt het klinische studieprotocol na te leven om de studie te voltooien.

Exclusiecriteria:

• Voorgeschiedenis van allogene beenmergtransplantatie.
• Voorgeschiedenis van Neisseria meningitidis-infectie binnen 6 maanden voor screening en vóór de eerste dosis.
• Bekende of vermoede immunodeficiëntie (bijv. voorgeschiedenis van frequente of recidiverende infecties).
• Bekende of vermoede erfelijke complementdeficiëntie.
• Bewijs van actieve tuberculose (TB) binnen 6 maanden voor screening, of een voorgeschiedenis van actieve TB zonder een geschikte, gedocumenteerde behandelingskuur te hebben voltooid; OF thoraxfoto (posteroanterior en lateraal) of CT-scan bevindingen tijdens de 3 maanden voor screening of tijdens de screeningsperiode die wijzen op de aanwezigheid van actieve TB-infectie.
• Voorgeschiedenis van grote chirurgie (graad 3 of 4 chirurgie) binnen 3 maanden voor de eerste dosis.
• Aanwezigheid van een auto-immuunziekte, OF gebruik van systemische immunosuppressieve/immunomodulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, methotrexaat, ciclosporine, mycofenolaat, tacrolimus, penicillamine, sulfasalazine, hydroxychloroquine, azathioprine, cyclofosfamide) voor de behandeling van inflammatoire ziekten binnen 12 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voor screening.
• Actieve systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie binnen 14 dagen voor de eerste dosis; OF behoefte aan ziekenhuisopname of intraveneuze antibioticatherapie voor een infectie tussen 28 dagen voor screening en de eerste dosis; OF behoefte aan orale antibioticatherapie voor een infectie tussen 14 dagen voor screening en de eerste dosis.
• Voorkomen van koorts (≥38°C) binnen 7 dagen voor de eerste toediening van het geneesmiddel.
• Toediening van elk levend verzwakt vaccin binnen 1 maand voor de eerste dosis.
• Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voor screening en vóór de eerste dosis, met de volgende uitzonderingen: patiënten met elke maligniteit die met curatieve intentie is behandeld en die >5 jaar voor de eerste dosis ziektevrij en zonder behandeling zijn geweest, kunnen worden ingesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals die is genezen zonder bewijs van recidief op enig moment voor de eerste dosis, kunnen worden ingesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van laaggradig, vroegstadium prostaatkanker (Gleason-score ≤6, stadium 1 of 2) die op enig moment voor de eerste dosis geen behandeling vereist, kunnen worden ingesloten.
• Voorgeschiedenis van allergie voor enig bestanddeel van EA5, inclusief een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor humane, gehumaniseerde of murine monoklonale antilichamen, of bekende overgevoeligheid voor enig hulpstof van het product.
• Elke contra-indicatie voor het ontvangen van de meningokokkenvaccinatie en/of antibiotische profylaxe (bijv. bètalactamantibiotica, ciprofloxacine) zoals vereist door het studieprotocol.
• Deelname aan een andere interventionele therapeutische klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel of ontvangst van enige experimentele therapie binnen 3 maanden (of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van wat langer is) voor screening.
• Voorgeschiedenis van drugsgebruik binnen 12 maanden voor screening, naar het oordeel van de onderzoeker.
• Alcoholmisbruik, of regelmatige alcoholconsumptie van meer dan 14 eenheden per week binnen 6 maanden voor screening (1 eenheid alcohol ≈ 360 mL bier, of 45 mL 40% sterke drank, of 150 mL wijn).
• Splenectomie uitgevoerd binnen ≥6 maanden voor screening.
• Positief voor hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam bij screening (behalve voor diegenen met een negatief HCV RNA-resultaat), positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam, positief voor anti-Treponema pallidum-antilichaam (TP-Ab) (behalve voor diegenen met een negatieve RPR- of TRUST-test), OF positief voor hepatitis B-virus (HBV)-oppervlakteantigeen (HBsAg) (behalve voor diegenen met een HBV DNA-niveau ≤1000 IU/mL).
• Voorgeschiedenis van of aanhoudende cryoglobulinemie ten tijde van screening.
• Voorgeschiedenis van myelodysplastische syndromen (MDS), met een Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) risicocategorie van Intermediate, High of Very High.
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan de proef.