Faza Ib, wieloośrodkowe, otwarte badanie wielodawkowe EA5 u dorosłych z napadową nocną hemoglobinurią (PNH)

Kryteria włączenia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat.
• Masa ciała od 40 kg do 100 kg (włącznie) w czasie badania przesiewowego.

• Pacjenci z rozpoznaniem PNH, potwierdzonym w cytometrii przepływowej, wykazującej klon PNH (granulocyty lub monocyty z niedoborem białek zakotwiczonych glikozylofosfatydyloinozytolu) o wielkości ≥10% we krwi obwodowej, spełniający jedno z następujących kryteriów:

  • a) Wcześniej nieleczony inhibitorami dopełniacza; lub
  • b) Wcześniej leczony inhibitorem dopełniacza, którego leczenie przerwano na ≥5 okresów półtrwania przed badaniem przesiewowym.
• Poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) ≥1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) w czasie badania przesiewowego.
• Obecność jednego lub więcej z następujących objawów lub oznak związanych z PNH w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność (dyspnoea), niedokrwistość (hemoglobina <10 g/dL), przebyte poważne zdarzenie zakrzepowe (w tym zakrzepica), dysfagia lub zaburzenia erekcji; lub wywiad dotyczący transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) z powodu PNH.
• Szczepienie przeciwko Neisseria meningitidis (serogrupy A, C, W, Y) w ciągu <3 lat przed rozpoczęciem leczenia w badaniu; LUB jeśli nie szczepiono wcześniej, otrzymanie szczepionki meningokokowej (MPV-ACYW) co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego. Jeśli szczepionka jest podana w ciągu 14 dni przed podaniem dawki, należy zapewnić profilaktykę antybiotykową do 2 tygodni po szczepieniu.
• Szczepienie przeciwko Streptococcus pneumoniae zgodnie z krajowymi zaleceniami szczepień (np. wytyczne ACIP). LUB jeśli nie szczepiono wcześniej, otrzymanie szczepionki przeciwko pneumokokom co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego. Jeśli szczepionka jest podana w ciągu 14 dni przed podaniem dawki, należy zapewnić profilaktykę antybiotykową do 2 tygodni po szczepieniu.
• Dla pacjentów otrzymujących jednoczesne terapie (np. leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, suplementy żelaza, leki przeciwzakrzepowe, leki stymulujące erytropoezę): dawka musi być stabilna przez ≥28 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego.
• Liczba płytek krwi ≥30 × 10^9/L w czasie badania przesiewowego (bez wsparcia transfuzyjnego w ciągu 7 dni) oraz bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥0,5 × 10^9/L (bez krótko działającego czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 14 dni lub długo działającego G-CSF w ciągu 28 dni).
• Prawidłowa czynność wątroby, zdefiniowana jako aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 × GGN, LUB zarówno bilirubina bezpośrednia, jak i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2 × GGN w czasie badania przesiewowego.
• Prawidłowa czynność nerek, zdefiniowana jako kreatynina w surowicy ≤2,5 × GGN i szacunkowy klirens kreatyniny ≥30 mL/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
• Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (w tym wazektomii, abstynencji lub prezerwatywy) od badania przesiewowego do 6 miesięcy po ostatniej interwencji w badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny test ciążowy z krwi w czasie badania przesiewowego i na początku badania. Podczas badania i przez 6 miesięcy po nim wszyscy pacjenci i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych (Uwaga: środki antykoncepcyjne obejmują metody farmakologiczne i niefarmakologiczne).
• Zdolność do zrozumienia procedur i metod badania, gotowość do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz zobowiązanie do ścisłego przestrzegania protokołu badania klinicznego w celu ukończenia badania.

Kryteria wykluczenia:

• Wywiad dotyczący allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego.
• Wywiad dotyczący zakażenia Neisseria meningitidis w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i przed pierwszą dawką.
• Znany lub podejrzewany niedobór odporności (np. wywiad dotyczący częstych lub nawracających zakażeń).
• Znany lub podejrzewany dziedziczny niedobór dopełniacza.
• Dowody na aktywną gruźlicę (TB) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub wywiad dotyczący aktywnej TB bez ukończenia odpowiedniego, udokumentowanego cyklu leczenia; LUB wyniki zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej (tylno-przednie i boczne) lub tomografii komputerowej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w okresie badania przesiewowego sugerujące obecność aktywnego zakażenia TB.
• Wywiad dotyczący poważnej operacji (operacja stopnia 3 lub 4) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką.
• Obecność choroby autoimmunologicznej LUB stosowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych/immunomodulujących (w tym, ale nie ograniczając się do metotreksatu, cyklosporyny, mykofenolanu, takrolimusu, penicylaminy, sulfasalazyny, hydroksychlorochiny, azatiopryny, cyklofosfamidu) w leczeniu chorób zapalnych w ciągu 12 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed badaniem przesiewowym.
• Aktywne ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką; LUB konieczność hospitalizacji lub terapii dożylnymi antybiotykami z powodu zakażenia między 28 dni przed badaniem przesiewowym a pierwszą dawką; LUB konieczność terapii doustnymi antybiotykami z powodu zakażenia między 14 dni przed badaniem przesiewowym a pierwszą dawką.
• Wystąpienie gorączki (≥38°C) w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem leku.
• Podanie jakiejkolwiek żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką.
• Wywiad dotyczący nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym i przed pierwszą dawką, z następującymi wyjątkami: mogą być włączeni pacjenci z dowolnym nowotworem złośliwym, który był leczony z intencją wyleczenia i którzy byli wolni od choroby i bez leczenia przez >5 lat przed pierwszą dawką. Mogą być włączeni pacjenci z wywiadem dotyczącym raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy, które zostały wyleczone bez dowodów nawrotu w dowolnym czasie przed pierwszą dawką. Mogą być włączeni pacjenci z wywiadem dotyczącym niskiego stopnia, wczesnego raka prostaty (wynik Gleasona ≤6, stopień 1 lub 2) nie wymagającego leczenia w dowolnym czasie przed pierwszą dawką.
• Wywiad dotyczący alergii na jakikolwiek składnik EA5, w tym wywiad dotyczący nadwrażliwości na ludzkie, humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne lub znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik pomocniczy produktu.
• Jakiekolwiek przeciwwskazanie do otrzymania szczepienia meningokokowego i/lub profilaktyki antybiotykowej (np. antybiotyki beta-laktamowe, cyprofloksacyna) zgodnie z wymaganiami protokołu badania.
• Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym z lekiem badawczym lub otrzymanie jakiejkolwiek terapii eksperymentalnej w ciągu 3 miesięcy (lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku badawczego, w zależności od tego, co jest dłuższe) przed badaniem przesiewowym.
• Wywiad dotyczący nadużywania narkotyków w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, według oceny badacza.
• Nadużywanie alkoholu lub regularne spożywanie alkoholu przekraczające 14 jednostek tygodniowo w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (1 jednostka alkoholu ≈ 360 mL piwa, lub 45 mL 40% spirytusu, lub 150 mL wina).
• Splenektomia wykonana w ciągu ≥6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) w czasie badania przesiewowego (z wyjątkiem osób z ujemnym wynikiem HCV RNA), dodatni wynik na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV), dodatni wynik na przeciwciała przeciwko Treponema pallidum (TP-Ab) (z wyjątkiem osób z ujemnym testem RPR lub TRUST) LUB dodatni wynik na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg) (z wyjątkiem osób z poziomem HBV DNA ≤1000 IU/mL).
• Wywiad dotyczący lub trwająca krioglobulinemia w czasie badania przesiewowego.
• Wywiad dotyczący zespołów mielodysplastycznych (MDS) z kategorią ryzyka w zmodyfikowanym Międzynarodowym Systemie Punktacji Rokowniczej (IPSS-R) w stopniu pośrednim, wysokim lub bardzo wysokim.
• Jakikolwiek inny stan, który, według opinii badacza, czyni pacjenta nieodpowiednim do udziału w badaniu.