Eine Phase Ib, multizentrische, offene Studie mit Mehrfachdosis EA5 bei Erwachsenen mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥18 Jahren.
• Körpergewicht zwischen 40 kg und 100 kg (inklusive) beim Screening.

• Patienten mit diagnostizierter PNH, bestätigt durch Durchflusszytometrie, die eine PNH-Klon-Größe (Glykosylphosphatidylinositol-verankerte Protein-defiziente Granulozyten oder Monozyten) von ≥10 % im peripheren Blut zeigt, und die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • a) Bisher keine Behandlung mit einem Komplementinhibitor erhalten; oder
  • b) Bisher mit einem Komplementinhibitor behandelt, der ≥5 Halbwertszeiten vor dem Screening abgesetzt wurde.
• Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel ≥1,5-fach der oberen Normgrenze (ULN) beim Screening.
• Vorhandensein eines oder mehrerer der folgenden PNH-bezogenen Anzeichen oder Symptome innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening: Müdigkeit, Hämoglobinurie, Bauchschmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin <10 g/dL), Vorgeschichte eines schwerwiegenden thrombotischen Ereignisses (einschließlich Thrombose), Schluckbeschwerden oder erektile Dysfunktion; oder eine Vorgeschichte von Transfusionen gepackter roter Blutkörperchen (pRBC) aufgrund von PNH.
• Impfung gegen Neisseria meningitidis (Serogruppen A, C, W, Y) innerhalb von <3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung; ODER falls nicht zuvor geimpft, Erhalt des Meningokokken-Impfstoffs (MPV-ACYW) mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Wenn der Impfstoff innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung verabreicht wird, muss eine Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung erfolgen.
• Impfung gegen Streptococcus pneumoniae gemäß nationalen Impfempfehlungen (z.B. ACIP-Richtlinien). ODER falls nicht zuvor geimpft, Erhalt des Pneumokokken-Impfstoffs mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Wenn der Impfstoff innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung verabreicht wird, muss eine Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung erfolgen.
• Für Patienten, die Begleittherapien erhalten (z.B. Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Eisensupplemente, Antikoagulantien, Erythropoese-stimulierende Agenzien): Die Dosis muss ≥28 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats stabil gewesen sein.
• Thrombozytenzahl ≥30 × 10^9/L beim Screening (ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen) und absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥0,5 × 10^9/L (ohne kurz wirksamen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) innerhalb von 14 Tagen oder lang wirksamen G-CSF innerhalb von 28 Tagen).
• Ausreichende Leberfunktion, definiert als Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN, ODER sowohl direktes Bilirubin als auch alkalische Phosphatase (ALP) ≤2 × ULN beim Screening.
• Ausreichende Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin ≤2,5 × ULN und eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
• Männliche Probanden müssen sich einverstanden erklären, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Studienintervention wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (einschließlich Vasektomie, Enthaltsamkeit oder Kondom). Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening und zu Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftsbluttest haben. Während der Studie und für 6 Monate danach müssen alle Probanden und ihre Partner sich einverstanden erklären, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden (Hinweis: Verhütungsmaßnahmen umfassen sowohl pharmakologische als auch nicht-pharmakologische Methoden).
• Fähigkeit, die Verfahren und Methoden der Studie zu verstehen, Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben, und Verpflichtung, das klinische Studienprotokoll strikt einzuhalten, um die Studie abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation.
• Vorgeschichte einer Neisseria meningitidis-Infektion innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening und vor der ersten Dosis.
• Bekannte oder vermutete Immunschwäche (z.B. Vorgeschichte häufiger oder wiederkehrender Infektionen).
• Bekannter oder vermuteter hereditärer Komplementmangel.
• Nachweis einer aktiven Tuberkulose (TB) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder Vorgeschichte einer aktiven TB ohne abgeschlossene, dokumentierte angemessene Behandlung; ODER Röntgen-Thorax (posteroanterior und lateral) oder CT-Befunde innerhalb der 3 Monate vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums, die auf eine aktive TB-Infektion hinweisen.
• Vorgeschichte einer größeren Operation (Grad 3 oder 4) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
• Vorhandensein einer Autoimmunerkrankung, ODER Anwendung von systemischen Immunsuppressiva/Immunmodulatoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Ciclosporin, Mycophenolat, Tacrolimus, Penicillamin, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Azathioprin, Cyclophosphamid) zur Behandlung von Entzündungserkrankungen innerhalb von 12 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening.
• Aktive systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis; ODER Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts oder einer intravenösen Antibiotikatherapie für eine Infektion zwischen 28 Tagen vor dem Screening und der ersten Dosis; ODER Notwendigkeit einer oralen Antibiotikatherapie für eine Infektion zwischen 14 Tagen vor dem Screening und der ersten Dosis.
• Auftreten von Fieber (≥38°C) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung.
• Verabreichung eines beliebigen Lebendimpfstoffs innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis.
• Vorgeschichte einer malignen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening und vor der ersten Dosis, mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit einer malignen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und die >5 Jahre vor der ersten Dosis krankheitsfrei und ohne Behandlung waren, können eingeschlossen werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix, die geheilt wurden und zu jedem Zeitpunkt vor der ersten Dosis kein Anzeichen eines Rezidivs aufweisen, können eingeschlossen werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von niedriggradigem, frühzeitigem Prostatakarzinom (Gleason-Score ≤6, Stadium 1 oder 2), das zu keinem Zeitpunkt vor der ersten Dosis eine Behandlung erfordert, können eingeschlossen werden.
• Vorgeschichte einer Allergie gegen einen Bestandteil von EA5, einschließlich einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper, oder bekannte Überempfindlichkeit gegen einen beliebigen Hilfsstoff des Produkts.
• Jede Kontraindikation für die Meningokokken-Impfung und/oder Antibiotikaprophylaxe (z.B. Beta-Laktam-Antibiotika, Ciprofloxacin), wie im Studienprotokoll erforderlich.
• Teilnahme an einer anderen interventionellen therapeutischen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder Erhalt einer beliebigen experimentellen Therapie innerhalb von 3 Monaten (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist) vor dem Screening.
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening nach Einschätzung des Prüfers.
• Alkoholmissbrauch oder regelmäßiger Alkoholkonsum von mehr als 14 Einheiten pro Woche innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (1 Alkoholeinheit ≈ 360 mL Bier oder 45 mL 40%iger Spirituosen oder 150 mL Wein).
• Splenektomie durchgeführt innerhalb von ≥6 Monaten vor dem Screening.
• Positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper beim Screening (außer bei negativem HCV-RNA-Ergebnis), positiv auf Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper, positiv auf Anti-Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Ab) (außer bei negativem RPR- oder TRUST-Test), ODER positiv auf Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) (außer bei HBV-DNA-Spiegel ≤1000 IU/mL).
• Vorgeschichte von oder bestehende Kryoglobulinämie zum Zeitpunkt des Screenings.
• Vorgeschichte von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit einer Risikokategorie nach dem Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) von Intermediate, High oder Very High.
• Jede andere Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.