Фаза Ib, многоцентровое, открытое исследование многократных доз EA5 у взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ)

Критерии включения:

• Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет.
• Масса тела от 40 до 100 кг (включительно) на момент скрининга.

• Пациенты с диагнозом ПНГ, подтвержденным методом проточной цитометрии, демонстрирующим размер клона ПНГ (дефицит гликозилфосфатидилинозитол-анкерных белков в гранулоцитах или моноцитах) ≥10% в периферической крови, и соответствующие одному из следующих критериев:

  • а) Ранее не получавшие терапию ингибиторами комплемента; или
  • б) Ранее получавшие терапию ингибитором комплемента, который был отменен за ≥5 периодов полувыведения до скрининга.
• Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) ≥1,5 верхней границы нормы (ВГН) на момент скрининга.
• Наличие одного или нескольких из следующих признаков или симптомов, связанных с ПНГ, в течение 3 месяцев до скрининга: усталость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка (диспноэ), анемия (гемоглобин <10 г/дл), наличие в анамнезе крупного тромботического события (включая тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция; или наличие в анамнезе трансфузии эритроцитарной массы (ЭМ) вследствие ПНГ.
• Вакцинация против Neisseria meningitidis (серогруппы A, C, W, Y) в течение <3 лет до начала лечения в исследовании; ИЛИ если ранее не вакцинированы, получение менингококковой вакцины (MPV-ACYW) не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если вакцина вводится в течение 14 дней до введения дозы, необходимо обеспечить антибиотикопрофилактику до 2 недель после вакцинации.
• Вакцинация против Streptococcus pneumoniae в соответствии с национальными рекомендациями по вакцинации (например, рекомендациями ACIP). ИЛИ если ранее не вакцинированы, получение пневмококковой вакцины не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если вакцина вводится в течение 14 дней до введения дозы, необходимо обеспечить антибиотикопрофилактику до 2 недель после вакцинации.
• Для пациентов, получающих сопутствующую терапию (например, иммунодепрессанты, кортикостероиды, препараты железа, антикоагулянты, стимуляторы эритропоэза): доза должна быть стабильной в течение ≥28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Количество тромбоцитов ≥30 × 10^9/л на момент скрининга (без трансфузионной поддержки в течение 7 дней) и абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥0,5 × 10^9/л (без применения короткодействующего гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 14 дней или длительнодействующего Г-КСФ в течение 28 дней).
• Адекватная функция печени, определяемая как аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 × ВГН, ИЛИ как прямой билирубин, так и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2 × ВГН на момент скрининга.
• Адекватная функция почек, определяемая как сывороточный креатинин ≤2,5 × ВГН и расчетная клиренс креатинина ≥30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
• Мужчины должны согласиться на использование эффективной контрацепции (включая вазэктомию, воздержание или презерватив) от скрининга до 6 месяцев после последнего вмешательства в исследовании. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный анализ крови на беременность на скрининге и исходном визите. В течение исследования и в течение 6 месяцев после него все участники и их партнеры должны согласиться на использование эффективных контрацептивных мер (Примечание: контрацептивные меры включают как фармакологические, так и нефармакологические методы).
• Способность понимать процедуры и методы исследования, готовность предоставить письменное информированное согласие и обязательство строго соблюдать протокол клинического исследования для завершения исследования.

Критерии исключения:

• Наличие в анамнезе аллогенной трансплантации костного мозга.
• Наличие в анамнезе инфекции Neisseria meningitidis в течение 6 месяцев до скрининга и до первой дозы.
• Известный или подозреваемый иммунодефицит (например, наличие в анамнезе частых или рецидивирующих инфекций).
• Известный или подозреваемый наследственный дефицит комплемента.
• Признаки активного туберкулеза (ТБ) в течение 6 месяцев до скрининга, или наличие в анамнезе активного ТБ без завершения соответствующего, задокументированного курса лечения; ИЛИ результаты рентгенографии грудной клетки (задне-передняя и боковая проекции) или КТ в течение 3 месяцев до скрининга или в период скрининга, указывающие на наличие активной ТБ-инфекции.
• Наличие в анамнезе крупного хирургического вмешательства (хирургия 3 или 4 степени) в течение 3 месяцев до первой дозы.
• Наличие аутоиммунного заболевания, ИЛИ применение системных иммуносупрессивных/иммуномодулирующих средств (включая, но не ограничиваясь, метотрексат, циклоспорин, микофенолат, такролимус, пеницилламин, сульфасалазин, гидроксихлорохин, азатиоприн, циклофосфамид) для лечения воспалительных заболеваний в течение 12 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
• Активная системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция в течение 14 дней до первой дозы; ИЛИ необходимость госпитализации или внутривенной антибиотикотерапии по поводу инфекции в период от 28 дней до скрининга до первой дозы; ИЛИ необходимость пероральной антибиотикотерапии по поводу инфекции в период от 14 дней до скрининга до первой дозы.
• Возникновение лихорадки (≥38°C) в течение 7 дней до первого введения препарата.
• Введение любой живой аттенуированной вакцины в течение 1 месяца до первой дозы.
• Наличие в анамнезе злокачественного новообразования в течение 5 лет до скрининга и до первой дозы, за следующими исключениями: пациенты с любым злокачественным новообразованием, которое было пролечено с целью излечения и которые были свободны от заболевания и не получали лечения >5 лет до первой дозы, могут быть включены. Пациенты с наличием в анамнезе базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки, которые были излечены без признаков рецидива в любое время до первой дозы, могут быть включены. Пациенты с наличием в анамнезе низкозлокачественного рака предстательной железы ранней стадии (оценка по Глисону ≤6, стадия 1 или 2), не требующего лечения в любое время до первой дозы, могут быть включены.
• Наличие в анамнезе аллергии на любой компонент EA5, включая наличие в анамнезе гиперчувствительности к человеческим, гуманизированным или мышиным моноклональным антителам, или известная гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу препарата.
• Любое противопоказание к получению менингококковой вакцинации и/или антибиотикопрофилактики (например, бета-лактамные антибиотики, ципрофлоксацин), требуемых протоколом исследования.
• Участие в другом интервенционном терапевтическом клиническом исследовании с исследуемым препаратом или получение любой экспериментальной терапии в течение 3 месяцев (или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
• Наличие в анамнезе злоупотребления наркотиками в течение 12 месяцев до скрининга по мнению исследователя.
• Злоупотребление алкоголем или регулярное потребление алкоголя, превышающее 14 единиц в неделю, в течение 6 месяцев до скрининга (1 единица алкоголя ≈ 360 мл пива, или 45 мл 40% спиртного, или 150 мл вина).
• Спленэктомия, выполненная в течение ≥6 месяцев до скрининга.
• Положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (ВГС) на скрининге (за исключением тех, у кого отрицательный результат РНК ВГС), положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), положительный результат на антитела к Treponema pallidum (ТП-Ат) (за исключением тех, у кого отрицательный тест RPR или TRUST), ИЛИ положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) (за исключением тех, у кого уровень ДНК ВГВ ≤1000 МЕ/мл).
• Наличие в анамнезе или текущая криоглобулинемия на момент скрининга.
• Наличие в анамнезе миелодиспластических синдромов (МДС) с категорией риска по Пересмотренной международной прогностической системе оценки (IPSS-R) Промежуточный, Высокий или Очень высокий.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника непригодным для участия в исследовании.