Fáze Ib studie přípravku CD33 FPBMC u pacientů s MRD+ AML nebo MDS (AML-MDS 001)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí: věk ≥18 let

2. Diagnóza buď:

   1. Nově diagnostikovaná nebo relabující/refrakterní AML, kteří dostali alespoň 2 cykly azacitidinu a venetoclaxu
   2. Relabující/refrakterní (R/R) MDS, kteří dostali alespoň 2 předchozí cykly azacitidinu a venetoclaxu nebo hypomethylačního činidla jako monoterapii po dobu alespoň 4 cyklů
   3. Relabující/refrakterní (R/R) MDS/MPN překryvné syndromy jako CMML, kteří dostali alespoň 2 předchozí cykly azacitidinu a venetoclaxu nebo hypomethylačního činidla jako monoterapii po dobu alespoň 4 cyklů
3. U pacientů s cílovými mutacemi (IDH1, IDH2, KMT2A nebo FLT3): Přijetí a/nebo rozhodnutí nepřijmout související inhibitor.
4. Pacienti s R/R MDS nebo R/R MDS/MPN překryvnými syndromy musí mít alespoň jedno z následujících:

1) Kostní dřeňové blastické buňky >5 % a vyšší než předchozí hodnocení alespoň o 5 % 2) Progrese do AML (≥20 % blastů) 3) Objevení se dříve nepřítomných leukemických blastů v periferní krvi 4) Absolutní počet neutrofilů <1 x 10⁹/l a 50 % pod nejlepší nepodporovanou hodnotou ve studii 5) Počet krevních destiček <100 x 10⁹/l a 50 % pod nejlepší nepodporovanou hodnotou ve studii 6) Hemoglobin <11 g/dl a snížení ≥2 g/dl oproti nejlepší nepodporované hodnotě ve studii 7) Zvýšení objemu transfundovaných červených krvinek o více než 30 % v 8týdenním období 8) Zvýšení počtu transfundovaných jednotek krevních destiček o více než 30 % v 8týdenním období V případě kritérií 4-8 výše by nemělo být identifikováno žádné rozumné alternativní vysvětlení, jako je toxicita léků.

5. Pacienti s AML musí mít:

1. Perzistující nebo recidivující pozitivitu MRD definovanou přítomností blastů ≥5 % a <20 % A/NEBO onemocnění detekované multiparametrickou průtokovou cytometrií (MFC) na úrovni ≥0,1 %, A/NEBO perzistující genomické mutace jiné než ty, které se nejčastěji vyskytují u CHIP (DNMT3A, ASXL1, TET2) A/NEBO perzistující cytogenetické abnormality související s podkladovým myeloidním nádorem
2. Reziduální blastické buňky musí být pozitivní na expresi CD33 na jakékoli úrovni

3. Myeloblasty musí být <20 %

   6. Klidová ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥45 % (MUGA nebo echokardiogram)

   7. Výkonnostní stav ≤2 (ECOG škála)

   8. Ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce po dobu léčby studijním lékem plus 90 dnů (doba obnovy spermií). Muži se musí také zdržet darování spermatu během studijní léčby a alespoň 90 dnů po poslední dávce studijního léku.

   9. Schopnost poskytnout informovaný souhlas a poskytnutí písemného informovaného souhlasu Aby byl jedinec způsobilý účastnit se dávkové expanzní části této studie, musí splňovat všechna kritéria, která se vztahují na populaci R/R MDS nebo R/R AML (Nově diagnostikovaní pacienti a pacienti s MDS/MPN překryvnými syndromy nejsou způsobilí pro expanzní fázi studie).

Aby byl jedinec způsobilý účastnit se dávkové expanzní části této studie, musí splňovat všechna kritéria, která se vztahují na populaci R/R MDS nebo R/R AML (Nově diagnostikovaní pacienti a pacienti s MDS/MPN překryvnými syndromy nejsou způsobilí pro expanzní fázi studie).

Vylučovací kritéria:

1. Těhotenství nebo kojení
2. Předchozí léčba anti-CD33 terapií
3. Pacienti, kteří jsou aktivně zvažováni pro transplantaci kmenových buněk. To nevylučuje pacienty, kteří mohou být vhodní pro transplantaci kmenových buněk v nějakém budoucím (neurčeném) termínu.

4. Klinicky významná orgánová dysfunkce, definovaná jako kterákoli z následujících:

   • AST nebo ALT >3x horní hranice normy (ULN)
   • Celkový bilirubin >1,5x ULN, pokud není způsoben probíhající hemolýzou nebo Gilbertovým syndromem, v takovém případě >3,0 mg/dl
   • Absolutní počet lymfocytů (ALC) <300 lymfocytů/mikrolitr
   • Clearance kreatininu <30 ml/min
   • Aktivní závažná infekce nekontrolovaná perorálními nebo intravenózními antibiotiky (např. přetrvávající horečka nebo nedostatek klinického zlepšení navzdory antimikrobiální léčbě).
5. Pacienti refrakterní na krevní destičky s hladinou krevních destiček <30 000 destiček/mikrolitr
6. Známá infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) s detekovatelnou virovou náloží.

7. Známá seropozitivita na povrchový antigen hepatitidy B nebo známá či podezřelá aktivní infekce hepatitidou C

   a. Poznámka: Pacienti s izolovaně pozitivní protilátkou proti jádru hepatitidy B (tj. v situaci negativního povrchového antigenu hepatitidy B a negativní povrchové protilátky hepatitidy B) musí mít nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy B. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C mohou být zařazeni, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C.

8. Pacienti s předchozím nebo současným maligním nádorem, jehož přirozený průběh nebo léčba by podle očekávání narušila hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu (podle ošetřujícího vyšetřovatele).
9. Léčba jakýmikoli antileukemickými činidly nebo chemoterapií (jinou než hypomethylačními činidly nebo venetoclaxem) v posledních 7 dnech nebo 5 poločasech (podle toho, co nastane dříve) před vstupem do studie.
10. Známá alergie na hypomethylační činidla