Studio di Fase Ib di CD33 FPBMC in Pazienti con AML o MDS MRD+ (AML-MDS 001)

Criteri di inclusione:

1. Adulti: età ≥18 anni

2. Diagnosi di:

   1. LMA (leucemia mieloide acuta) di nuova diagnosi o recidivata/refrattaria che ha ricevuto almeno 2 cicli di azacitidina e venetoclax
   2. MDS (sindromi mielodisplastiche) recidivata/refrattaria (R/R) che ha ricevuto almeno 2 cicli precedenti di azacitidina e venetoclax o un agente ipometilante in monoterapia per almeno 4 cicli
   3. Sindromi di sovrapposizione MDS/MPN recidivata/refrattaria (R/R) come CMML che hanno ricevuto almeno 2 cicli precedenti di azacitidina e venetoclax o un agente ipometilante in monoterapia per almeno 4 cicli
3. Per pazienti con mutazioni target (IDH1, IDH2, KMT2A o FLT3): ricezione e/o decisione di non ricevere l'inibitore associato.
4. I pazienti con MDS R/R o sindromi di sovrapposizione MDS/MPN R/R devono avere almeno uno dei seguenti:

1) Blasti midollari >5% e superiori rispetto alla valutazione precedente di almeno il 5% 2) Progressione a LMA (≥20% blasti) 3) Comparsa di blasti leucemici precedentemente assenti nel sangue periferico 4) Conta assoluta dei neutrofili <1 x 10⁹/L e 50% inferiore al miglior valore non supportato nello studio 5) Conta piastrinica <100 x 10⁹/L e 50% inferiore al miglior valore non supportato nello studio 6) Emoglobina <11g/dL e riduzione ≥2 g/dL rispetto al miglior valore non supportato nello studio 7) Aumento del volume di globuli rossi trasfusi di oltre il 30% in un periodo di 8 settimane 8) Aumento del numero di unità piastriniche trasfuse di oltre il 30% in un periodo di 8 settimane Nel caso dei criteri 4-8 sopra, non deve essere identificata alcuna spiegazione alternativa ragionevole come tossicità da farmaci.

5. I pazienti con LMA devono avere:

1. Positività persistente o ricorrente di MRD definita dalla presenza di blasti ≥5% e <20% E/O malattia rilevata mediante citometria a flusso multiparametrica (MFC) a un livello ≥0,1%, E/O mutazioni genomiche persistenti diverse da quelle più frequentemente riscontrate con CHIP (DNMT3A, ASXL1, TET2) E/O anomalie citogenetiche persistenti correlate alla neoplasia mieloide sottostante
2. I blasti residui devono essere positivi per l'espressione di CD33 a qualsiasi livello

3. I mieloblasti devono essere <20%

   6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥45% a riposo (MUGA o ecocardiogramma)

   7. Stato di performance ≤2 (scala ECOG)

   8. Donne in età fertile e uomini devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata del trattamento con il farmaco in studio più 90 giorni (durata del ricambio degli spermatozoi). Gli uomini devono inoltre astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento dello studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   9. Capacità di fornire consenso informato e fornitura di consenso informato scritto Per essere idonei a partecipare alla parte di espansione della dose di questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i criteri che si applicano alla popolazione con MDS R/R o LMA R/R (i pazienti di nuova diagnosi e i pazienti con sindromi di sovrapposizione MDS/MPN non sono idonei per la fase di espansione dello studio).

Per essere idonei a partecipare alla parte di espansione della dose di questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i criteri che si applicano alla popolazione con MDS R/R o LMA R/R (i pazienti di nuova diagnosi e i pazienti con sindromi di sovrapposizione MDS/MPN non sono idonei per la fase di espansione dello studio).

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza o allattamento
2. Trattamento precedente con terapia anti-CD33
3. Pazienti che sono attivamente considerati per il trapianto di cellule staminali. Ciò non esclude i pazienti che potrebbero essere idonei per il trapianto di cellule staminali in una data futura (non determinata).

4. Disfunzione d'organo clinicamente significativa, definita come una delle seguenti:

   • AST o ALT >3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN, a meno che non sia dovuta a emolisi in corso o sindrome di Gilbert, in tal caso >3,0 mg/dL
   • Conta assoluta dei linfociti (ALC) <300 linfociti/microlitro
   • Clearance della creatinina <30 mL/min
   • Infezione grave attiva non controllata da antibiotici orali o endovenosi (ad esempio febbre persistente o mancanza di miglioramento clinico nonostante il trattamento antimicrobico).
5. Pazienti refrattari alle piastrine con un livello piastrinico <30.000 piastrine/microlitro
6. Nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale rilevabile.

7. Nota sieropositività per l'antigene di superficie dell'epatite B o nota o sospetta infezione attiva da epatite C

   a. Nota: I pazienti che hanno anticorpi anti-core dell'epatite B isolati positivi (cioè in presenza di antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpi di superficie dell'epatite B negativi) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti che hanno anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.

8. Pazienti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento si prevede interferisca con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale (secondo il medico curante).
9. Trattamento con qualsiasi agente antileucemico o chemioterapico (diverso dagli agenti ipometilanti o venetoclax) negli ultimi 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima dell'ingresso nello studio.
10. Allergia nota agli agenti ipometilanti