Estudo de Fase Ib do CD33 FPBMC em Doentes com AML ou MDS com Doença Residual Mensurável (AML-MDS 001)

Critérios de Inclusão:

1. Adultos: ≥18 anos de idade

2. Diagnóstico de um dos seguintes:

   1. LMA recém-diagnosticada ou recidivante/refratária que tenha recebido pelo menos 2 ciclos de azacitidina e venetoclax
   2. SMD recidivante/refratária (R/R) que tenha recebido pelo menos 2 ciclos anteriores de azacitidina e venetoclax ou agente hipometilante isolado durante pelo menos 4 ciclos
   3. Síndromes de sobreposição SMD/MPN recidivantes/refratárias (R/R) como CMML que tenham recebido pelo menos 2 ciclos anteriores de azacitidina e venetoclax ou agente hipometilante isolado durante pelo menos 4 ciclos
3. Para doentes com mutações alvo (IDH1, IDH2, KMT2A ou FLT3): Ter recebido e/ou decisão de não receber inibidor associado.
4. Os doentes com SMD R/R ou síndromes de sobreposição SMD/MPN R/R devem ter pelo menos um dos seguintes:

1) Blastos na medula óssea >5% e superior à avaliação anterior em pelo menos 5% 2) Progressão para LMA (≥20% de blastos) 3) Aparecimento de blastos leucémicos previamente ausentes no sangue periférico 4) Contagem absoluta de neutrófilos <1 x 109/L e 50% abaixo do melhor valor não suportado no estudo 5) Contagem de plaquetas <100 x 109/L e 50% abaixo do melhor valor não suportado no estudo 6) Hemoglobina <11g/dL, e redução ≥2 g/dL do melhor valor não suportado no estudo 7) Aumento do volume de glóbulos vermelhos transfundidos em mais de 30% num período de 8 semanas 8) Aumento do número de unidades de plaquetas transfundidas em mais de 30% num período de 8 semanas No caso dos critérios 4-8 acima, não deve ser identificada nenhuma explicação alternativa razoável, como toxicidade medicamentosa.

5. Os doentes com LMA devem ter:

1. Positividade persistente ou recorrente de MRD definida pela presença de blastos ≥5% e <20% E/OU doença detetada por citometria de fluxo multiparamétrica (MFC) a um nível de ≥0,1%, E/OU mutações genómicas persistentes além das encontradas principalmente com CHIP (DNMT3A, ASXL1, TET2) E/OU anomalias citogenéticas persistentes relacionadas com a neoplasia mieloide subjacente
2. Os blastos residuais devem ser positivos para expressão de CD33 a qualquer nível

3. Os mieloblastos devem ser <20%

   6. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 45% em repouso (MUGA ou ecocardiograma)

   7. Estado de desempenho ≤ 2 (Escala ECOG)

   8. Mulheres em idade fértil e homens devem concordar em utilizar um método eficaz de contraceção durante o tratamento com o medicamento do estudo mais 90 dias (duração da renovação espermática). Os homens também devem abster-se de doações de esperma durante o tratamento do estudo e durante pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   9. Capacidade de fornecer consentimento informado e fornecimento de consentimento informado por escrito Para ser elegível para participar na porção de expansão de dose deste estudo, um indivíduo deve cumprir todos os critérios que se aplicam à população com SMD R/R ou LMA R/R (Doentes recém-diagnosticados e doentes com síndromes de sobreposição SMD/MPN não são elegíveis para a fase de expansão do estudo).

Para ser elegível para participar na porção de expansão de dose deste estudo, um indivíduo deve cumprir todos os critérios que se aplicam à população com SMD R/R ou LMA R/R (Doentes recém-diagnosticados e doentes com síndromes de sobreposição SMD/MPN não são elegíveis para a fase de expansão do estudo).

Critérios de Exclusão:

1. Gravidez ou amamentação
2. Tratamento prévio com terapia anti-CD33
3. Doentes que estão a ser considerados ativamente para transplante de células estaminais. Isto não exclui doentes que possam ser elegíveis para transplante de células estaminais numa data futura (indeterminada).

4. Disfunção orgânica clinicamente significativa, definida como qualquer um dos seguintes:

   • AST ou ALT >3x o limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total >1,5x o LSN, a menos que devido a hemólise em curso ou síndrome de Gilbert, caso em que > 3,0 mg/dL
   • Contagem absoluta de linfócitos (CAL) < 300 linfócitos/microlitro
   • Clearance de creatinina <30 mL/min
   • Infeção grave ativa não controlada por antibióticos orais ou intravenosos (ex. febre persistente ou falta de melhoria clínica apesar do tratamento antimicrobiano).
5. Doentes que são refratários a plaquetas com um nível de plaquetas <30.000 plaquetas/microlitro
6. Vírus da imunodeficiência humana (VIH) conhecido com carga viral detetável.

7. Antigénio de superfície da hepatite B seropositivo conhecido ou infeção ativa por hepatite C conhecida ou suspeita

   a. Nota: Doentes que têm anticorpo positivo isolado do núcleo da hepatite B (isto é, no contexto de antigénio de superfície da hepatite B negativo e anticorpo de superfície da hepatite B negativo) devem ter uma carga viral de hepatite B indetetável. Doentes que têm anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem uma carga viral de hepatite C indetetável.

8. Doentes com uma neoplasia maligna prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento se antecipe interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional (de acordo com o investigador tratante).
9. Tratamento com quaisquer agentes antileucémicos ou quimioterapia (exceto agentes hipometilantes ou venetoclax) nos últimos 7 dias ou 5 meias-vidas (o que ocorrer primeiro) antes da entrada no estudo.
10. Alergia conhecida a agentes hipometilantes