Bezpečnost a farmakokinetika přípravku NM6603 u čínských pacientů s pokročilými solidními tumory

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilé solidní tumory (především pokročilý kolorektální karcinom nebo triple-negativní karcinom prsu) potvrzené histologicky nebo cytologicky
• Předchozí adekvátní standardní léčba s dokumentovanou progresí nebo intolerancí, nebo nedostupnost standardních léčebných možností, nebo kontraindikace standardní terapie
• Alespoň jeden hodnotitelný nádorový léze podle RECIST verze 1.1
• Věk 18 až 75 let v době podání informovaného souhlasu
• Tělesná hmotnost 45 kg nebo více u mužů a 40 kg nebo více u žen
• ECOG výkonnostní status 0 nebo 1
• Očekávaná doba přežití delší než 12 týdnů

• Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně podle následující definice:

  • Absolutní počet neutrofilů 1500 na mm3 nebo více
  • Počet trombocytů 100 000 na mm3 nebo více bez transfuze nebo použití růstových faktorů do 14 dnů před první dávkou
  • Hemoglobin 9,0 g/dL nebo více bez transfuze nebo stimulačních faktorů do 14 dnů před první dávkou
  • Celkový bilirubin 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo méně (povoleno u pacientů s Gilbertovým syndromem)
  • AST a ALT 2,5násobek ULN nebo méně bez jaterních metastáz, nebo 5násobek ULN nebo méně s jaterními metastázami
  • Klírens kreatininu 60 mL/min nebo více (výpočet podle Cockcroft-Gaultovy formule)
  • INR 1,5násobek ULN nebo méně a APTT 1,5násobek ULN nebo méně
• Mužští účastníci a ženy v reprodukčním věku souhlasí s použitím účinné antikoncepce od podpisu souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce; muži nesmí darovat sperma; ženy v reprodukčním věku vyžadují negativní těhotenský test do 7 dnů před první dávkou
• Schopnost a ochota dodržovat studijní návštěvy, procedury a poskytnout písemný informovaný souhlas

Kritéria pro vyloučení:

• Známá přecitlivělost na NM6603 nebo jeho složky
• Předchozí léčba léčivem zaměřeným na stejný mechanismus účinku nebo molekulární cíl
• Účast v jiné klinické studii léčiv nebo zařízení do 4 týdnů před první dávkou
• Závažný chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou nebo plánovaná operace během studie
• Chemoterapie, biologická terapie, makromolekulární cílená terapie nebo radioterapie do 4 týdnů před první dávkou
• Perorální fluoropyrimidiny nebo jiné malé molekulární cílené látky podané do 2 týdnů nebo 5 poločasů před první dávkou (podle toho, co je delší)
• Užití tradiční čínské medicíny nebo bylinných produktů s protinádorovou aktivitou do 2 týdnů před první dávkou
• Užití léků známých prodlužujících QT interval nebo silných inhibitorů či induktorů CYP1A2, CYP2A6 nebo CYP3A4 do 7 dnů před první dávkou, nebo potřeba jejich pokračujícího užívání
• Systémové kortikosteroidy nebo imunosupresivní léky v dávkách větších než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu do 4 týdnů před první dávkou (povolena fyziologická substituce a topické/inhalační formy)
• Anamnéza jiného maligního onemocnění do 5 let s výjimkou radikálně léčeného karcinomu in situ děložního hrdla, nemelanomového kožního karcinomu, lokalizovaného karcinomu prostaty nebo duktálního karcinomu in situ
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému včetně symptomatických mozkových metastáz, leptomeningeálního onemocnění, komprese míchy nebo nestabilních mozkových metastáz
• Léčené mozkové metastázy povoleny, pokud jsou stabilní 4 týdny nebo déle, bez neurologických příznaků a bez systémových kortikosteroidů nad substituční dávku po dobu 4 týdnů
• Neléčené asymptomatické mozkové metastázy 1,5 cm nebo menší povoleny, pokud nevyžadují kortikosteroidy

• Nekontrolovaná onemocnění včetně:

  • Aktivní infekce
  • Akutní koronární syndrom, symptomatické srdeční selhání (NYHA třída 2 nebo vyšší), cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka, iktus, hluboká žilní trombóza, plicní embolie, aneurysma, arteriální disekce nebo jiné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyššího do 6 měsíců
  • Ejekční frakce levé komory menší než 50 %, nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak nad 160 mmHg nebo diastolický nad 100 mmHg), nekontrolovaná hyperglykémie, komorové arytmie vyžadující intervenci, AV blok druhého nebo třetího stupně, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, QTcF větší než 450 ms
  • Aktivní peptický vřed, gastritida nebo krvácivá porucha
  • Rizikové faktory pro pankreatitidu včetně anamnézy pankreatitidy, nekontrolované hyperlipidémie, nadměrné konzumace alkoholu, nekontrolované cukrovky, onemocnění žlučníku nebo léků spojených s elevací triglyceridů nebo pankreatickou toxicitou
  • Psychiatrické nebo sociální podmínky, které mohou ovlivnit dodržování studie nebo schopnost poskytnout informovaný souhlas
• Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelného náhlého úmrtí před 40. rokem věku u příbuzného prvního stupně
• Neschopnost polykat perorální léky nebo gastrointestinální onemocnění nebo závažný GI chirurgický zákrok pravděpodobně narušující absorpci, metabolismus nebo exkreci léčiva
• Známá závislost na alkoholu nebo látkách
• Aktivní syfilis; pozitivní protilátky proti HIV; pozitivní protilátky proti HCV s detekovatelnou HCV RNA; aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní s HBV DNA 1000 IU/mL nebo více)
• Nezotavení se na stupeň 1 nebo méně z toxicity předchozí léčby (NCI CTCAE v5.0), s výjimkou alopecie, ireverzibilní únavy stupně 1 nebo klinicky nevýznamných laboratorních abnormalit jako je snížení počtu lymfocytů
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy plánující těhotenství během studie
• Jakýkoli stav, který dle úsudku vyšetřovatele činí účastníka nevhodným nebo může ovlivnit compliance