Sicherheit und Pharmakokinetik von NM6603 bei chinesischen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittene solide Tumore (hauptsächlich fortgeschrittenes kolorektales Karzinom oder triple-negatives Mammakarzinom), bestätigt durch Histologie oder Zytologie
• Vorherige adäquate Standardtherapie mit dokumentierter Progression oder Unverträglichkeit, oder Fehlen verfügbarer Standardtherapieoptionen, oder Kontraindikationen für Standardtherapie
• Mindestens eine bewertbare Tumorschädigung gemäß RECIST Version 1.1
• Alter 18 bis 75 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung
• Körpergewicht 45 kg oder mehr für Männer und 40 kg oder mehr für Frauen
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Erwartete Überlebenszeit über 12 Wochen

• Adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl 1500 pro mm3 oder mehr
  • Thrombozytenzahl 100000 pro mm3 oder mehr ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorverwendung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis
  • Hämoglobin 9,0 g/dL oder mehr ohne Transfusion oder Stimulationsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis
  • Gesamtbilirubin 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) oder weniger (Patienten mit Gilbert-Syndrom erlaubt)
  • AST und ALT 2,5-fache ULN oder weniger ohne Lebermetastasen, oder 5-fache ULN oder weniger mit Lebermetastasen
  • Kreatinin-Clearance 60 mL/min oder mehr (Cockcroft-Gault-Formel)
  • INR 1,5-fache ULN oder weniger und APTT 1,5-fache ULN oder weniger
• Männliche Probanden und weibliche Probanden mit Kinderwunsch vereinbaren, wirksame Verhütungsmittel von der Unterzeichnung der Einwilligung bis 6 Monate nach der letzten Dosis zu verwenden; Männer dürfen kein Sperma spenden; Frauen mit Kinderwunspotenzial benötigen einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis
• Fähig und bereit, Studienbesuche und -verfahren einzuhalten und eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen NM6603 oder dessen Bestandteile
• Vorherige Behandlung mit einem Medikament, das denselben Wirkmechanismus oder dasselbe molekulare Ziel adressiert
• Teilnahme an einer anderen Arzneimittel- oder Geräte-Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder geplante Operation während der Studie
• Chemotherapie, biologische Therapie, makromolekulare zielgerichtete Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis
• Orale Fluoropyrimidine oder andere kleine molekulare zielgerichtete Wirkstoffe, die innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis erhalten wurden (je nachdem, was länger ist)
• Verwendung von traditioneller chinesischer Medizin oder pflanzlichen Produkten mit antitumoraler Aktivität innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis
• Verwendung von Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2, CYP2A6 oder CYP3A4 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis, oder Notwendigkeit der fortgesetzten Anwendung
• Systemische Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente in Dosen über 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (physiologische Substitution und topische/inhalative Formen erlaubt)
• Anamnese einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren, außer kurativ behandelten Karzinomen in situ der Zervix, nicht-melanozytären Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs oder duktalen Karzinomen in situ
• Aktive zentrale Nervensystem-Metastasen, einschließlich symptomatischer Hirnmetastasen, Leptomeningealkrankheit, Rückenmarkkompression oder instabiler Hirnmetastasen
• Behandelte Hirnmetastasen erlaubt, wenn sie 4 Wochen oder länger stabil sind, keine neurologischen Symptome vorliegen und keine systemischen Kortikosteroide über Ersatzdosis für 4 Wochen erhalten werden
• Unbehandelte asymptomatische Hirnmetastasen von 1,5 cm oder kleiner erlaubt, wenn keine Kortikosteroide erforderlich sind

• Unkontrollierte Erkrankungen einschließlich:

  • Aktive Infektion
  • Akutes Koronarsyndrom, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse 2 oder höher), zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Aneurysma, arterielle Dissektion oder andere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter 50 Prozent, unkontrollierte Hypertonie (systolisch über 160 mmHg oder diastolisch über 100 mmHg), unkontrollierte Hyperglykämie, ventrikuläre Arrhythmien, die Intervention erfordern, AV-Block zweiten oder dritten Grades, angeborenes langes QT-Syndrom, QTcF über 450 ms
  • Aktives peptisches Ulkus, Gastritis oder Blutungsstörung
  • Risikofaktoren für Pankreatitis einschließlich Anamnese von Pankreatitis, unkontrollierte Hyperlipidämie, übermäßiger Alkoholkonsum, unkontrollierter Diabetes, Gallenblasenerkrankung oder Medikamente, die mit erhöhten Triglyceriden oder pankreatischer Toxizität assoziiert sind
  • Psychiatrische oder soziale Bedingungen, die die Studiencompliance oder die Fähigkeit zur Einwilligungserklärung beeinflussen können
• Familiäre Anamnese von langem QT-Syndrom oder ungeklärtem plötzlichem Tod vor dem 40. Lebensjahr bei einem Verwandten ersten Grades
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, oder gastrointestinale Erkrankung oder größere GI-Operation, die wahrscheinlich die Arzneimittelabsorption, -metabolismus oder -ausscheidung beeinträchtigt
• Bekannte Alkohol- oder Substanzabhängigkeit
• Aktive Syphilis; positiver HIV-Antikörper; positiver HCV-Antikörper mit nachweisbarer HCV-RNA; aktive Hepatitis-B-Infektion (HBsAg positiv mit HBV-DNA 1000 IU/mL oder mehr)
• Nicht erholt auf Grad 1 oder weniger von vorheriger Therapietoxizität (NCI CTCAE v5.0), außer Alopezie, irreversibler Grad-1-Müdigkeit oder klinisch insignifikanten Laboranomalien wie Lymphozytenzahlabnahme
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie eine Schwangerschaft planen
• Jeder Zustand, der nach Ermessen des Prüfers den Probanden ungeeignet macht oder die Compliance beeinflussen kann