Segurança e Farmacocinética do NM6603 em Pacientes Chineses com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

• Tumores sólidos avançados (principalmente cancro colorretal avançado ou cancro da mama triplo-negativo) confirmados por histologia ou citologia
• Terapia padrão adequada prévia com progressão documentada ou intolerância, ou ausência de opções de terapia padrão disponíveis, ou contraindicações para terapia padrão
• Pelo menos uma lesão tumoral avaliável por RECIST versão 1.1
• Idade entre 18 e 75 anos no momento do consentimento informado
• Peso corporal 45 kg ou superior para homens e 40 kg ou superior para mulheres
• Estado funcional ECOG 0 ou 1
• Tempo de sobrevivência esperado superior a 12 semanas

• Função orgânica e medula óssea adequada conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos 1500 por mm3 ou superior
  • Contagem de plaquetas 100000 por mm3 ou superior sem transfusão ou uso de fatores de crescimento nos 14 dias anteriores à primeira dose
  • Hemoglobina 9,0 g/dL ou superior sem transfusão ou fatores estimulantes nos 14 dias anteriores à primeira dose
  • Bilirrubina total 1,5 vezes o limite superior normal (ULN) ou menos (pacientes com síndrome de Gilbert permitidos)
  • AST e ALT 2,5 vezes ULN ou menos sem metástase hepática, ou 5 vezes ULN ou menos com metástase hepática
  • Clearance de creatinina 60 mL/min ou superior (fórmula de Cockcroft-Gault)
  • INR 1,5 vezes ULN ou menos e APTT 1,5 vezes ULN ou menos
• Sujeitos do sexo masculino e sujeitos do sexo feminino com potencial de procriação concordam em usar contraceção eficaz desde a assinatura do consentimento até 6 meses após a última dose; homens não devem doar esperma; mulheres com potencial de procriação necessitam de teste de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose
• Capaz e disposto a cumprir as visitas do estudo, procedimentos, e fornecer consentimento informado por escrito

Critérios de Exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida ao NM6603 ou seus componentes
• Tratamento prévio com um medicamento que atue no mesmo mecanismo de ação ou alvo molecular
• Participação em outro ensaio clínico de medicamento ou dispositivo nas 4 semanas anteriores à primeira dose
• Cirurgia maior nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou cirurgia planeada durante o estudo
• Quimioterapia, terapia biológica, terapia direcionada macromolecular ou radioterapia nas 4 semanas anteriores à primeira dose
• Fluoropirimidinas orais ou outros agentes direcionados de pequenas moléculas recebidos nas 2 semanas ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose (o que for mais longo)
• Uso de medicina tradicional chinesa ou produtos à base de plantas com atividade antitumoral nas 2 semanas anteriores à primeira dose
• Uso de medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT ou inibidores ou indutores fortes de CYP1A2, CYP2A6 ou CYP3A4 nos 7 dias anteriores à primeira dose, ou necessidade de uso contínuo
• Corticosteroides sistémicos ou fármacos imunossupressores em doses superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente nas 4 semanas anteriores à primeira dose (substituição fisiológica e formas tópicas/inaladas permitidas)
• Histórico de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero tratado curativamente, cancro da pele não melanoma, cancro da próstata localizado ou carcinoma ductal in situ
• Metástases ativas do sistema nervoso central, incluindo metástases cerebrais sintomáticas, doença leptomeníngea, compressão da medula espinhal ou metástase cerebral instável
• Metástases cerebrais tratadas permitidas se estáveis durante 4 semanas ou mais, sem sintomas neurológicos e sem receber corticosteroides sistémicos acima da dose de substituição durante 4 semanas
• Metástases cerebrais assintomáticas não tratadas com 1,5 cm ou menos permitidas se não necessitarem de corticosteroides

• Doença não controlada incluindo:

  • Infeção ativa
  • Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca sintomática (classe NYHA 2 ou superior), acidente cerebrovascular, ataque isquémico transitório, AVC, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, aneurisma, dissecção arterial ou outros eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares de grau 3 ou superior nos últimos 6 meses
  • Fração de ejeção ventricular esquerda inferior a 50 por cento, hipertensão não controlada (sistólica acima de 160 mmHg ou diastólica acima de 100 mmHg), hiperglicemia não controlada, arritmias ventriculares que requerem intervenção, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, síndrome do QT longo congénita, QTcF superior a 450 ms
  • Úlcera péptica ativa, gastrite ou distúrbio hemorrágico
  • Fatores de risco para pancreatite incluindo histórico de pancreatite, hiperlipidemia não controlada, consumo excessivo de álcool, diabetes não controlado, doença da vesícula biliar ou medicamentos associados a triglicerídeos elevados ou toxicidade pancreática
  • Condições psiquiátricas ou sociais que possam afetar a conformidade do estudo ou capacidade de fornecer consentimento informado
• Histórico familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada antes dos 40 anos em parente de primeiro grau
• Incapacidade de engolir medicação oral ou doença gastrointestinal ou cirurgia GI maior que possa prejudicar a absorção, metabolismo ou excreção do medicamento
• Dependência conhecida de álcool ou substâncias
• Sífilis ativa; anticorpo VIH positivo; anticorpo VHC positivo com ARN do VHC detetável; infeção ativa por hepatite B (HBsAg positivo com ADN do VHB 1000 UI/mL ou superior)
• Recuperação para grau 1 ou menos da toxicidade da terapia prévia (NCI CTCAE v5.0), exceto alopecia, fadiga irreversível de grau 1 ou anormalidades laboratoriais clinicamente insignificantes como diminuição da contagem de linfócitos
• Mulheres grávidas ou a amamentar ou mulheres que planeiem engravidar durante o estudo
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado ou possa afetar a conformidade