Seguridad y Farmacocinética de NM6603 en Pacientes Chinos con Tumores Sólidos Avanzados

Criterios de inclusión:

• Tumores sólidos avanzados (principalmente cáncer colorrectal avanzado o cáncer de mama triple negativo) confirmados por histología o citología
• Tratamiento estándar previo adecuado con progresión documentada o intolerancia, o falta de opciones de terapia estándar disponibles, o contraindicaciones para la terapia estándar
• Al menos una lesión tumoral evaluable según RECIST versión 1.1
• Edad de 18 a 75 años en el momento del consentimiento informado
• Peso corporal de 45 kg o más para hombres y 40 kg o más para mujeres
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Tiempo de supervivencia esperado mayor de 12 semanas

• Función orgánica y de médula ósea adecuada según se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos de 1500 por mm³ o mayor
  • Recuento de plaquetas de 100000 por mm³ o mayor sin transfusión o uso de factores de crecimiento dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis
  • Hemoglobina de 9.0 g/dL o mayor sin transfusión o factores estimulantes dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis
  • Bilirrubina total 1.5 veces el límite superior de lo normal (LSN) o menos (se permiten pacientes con síndrome de Gilbert)
  • AST y ALT 2.5 veces LSN o menos sin metástasis hepática, o 5 veces LSN o menos con metástasis hepática
  • Aclaramiento de creatinina de 60 mL/min o mayor (fórmula de Cockcroft-Gault)
  • INR 1.5 veces LSN o menos y APTT 1.5 veces LSN o menos
• Los sujetos masculinos y las sujetos femeninas con potencial de gestación aceptan usar anticoncepción efectiva desde la firma del consentimiento hasta 6 meses después de la última dosis; los hombres no deben donar esperma; las mujeres con potencial de gestación requieren una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis
• Capaz y dispuesto a cumplir con las visitas del estudio, procedimientos, y proporcionar consentimiento informado por escrito

Criterios de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a NM6603 o sus componentes
• Tratamiento previo con un fármaco dirigido al mismo mecanismo de acción o diana molecular
• Participación en otro ensayo clínico de fármaco o dispositivo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o cirugía planificada durante el estudio
• Quimioterapia, terapia biológica, terapia dirigida macromolecular o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis
• Fluoropirimidinas orales u otros agentes dirigidos de molécula pequeña recibidos dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias antes de la primera dosis (lo que sea más largo)
• Uso de medicina tradicional china o productos herbales con actividad antitumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis
• Uso de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT o inhibidores o inductores potentes de CYP1A2, CYP2A6 o CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, o necesidad de uso continuo
• Corticosteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores a dosis mayores de 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (se permiten reemplazo fisiológico y formas tópicas/inhaladas)
• Antecedentes de otra malignidad dentro de los 5 años excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal in situ
• Metástasis activas del sistema nervioso central, incluyendo metástasis cerebrales sintomáticas, enfermedad leptomeníngea, compresión medular o metástasis cerebral inestable
• Se permiten metástasis cerebrales tratadas si son estables durante 4 semanas o más, sin síntomas neurológicos y sin recibir corticosteroides sistémicos por encima de la dosis de reemplazo durante 4 semanas
• Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas de 1.5 cm o menos si no requieren corticosteroides

• Enfermedad no controlada incluyendo:

  • Infección activa
  • Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca sintomática (clase NYHA 2 o mayor), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, ictus, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, aneurisma, disección arterial u otros eventos cardiovasculares o cerebrovasculares de grado 3 o superior dentro de los 6 meses
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50 por ciento, hipertensión no controlada (sistólica superior a 160 mmHg o diastólica superior a 100 mmHg), hiperglucemia no controlada, arritmias ventriculares que requieren intervención, bloqueo AV de segundo o tercer grado, síndrome de QT largo congénito, QTcF mayor de 450 ms
  • Úlcera péptica activa, gastritis o trastorno hemorrágico
  • Factores de riesgo para pancreatitis incluyendo antecedentes de pancreatitis, hiperlipidemia no controlada, consumo excesivo de alcohol, diabetes no controlada, enfermedad de la vesícula biliar o medicamentos asociados con triglicéridos elevados o toxicidad pancreática
  • Condiciones psiquiátricas o sociales que puedan afectar el cumplimiento del estudio o la capacidad de proporcionar consentimiento informado
• Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en un familiar de primer grado
• Incapacidad para tragar medicación oral o enfermedad gastrointestinal o cirugía GI mayor que probablemente afecte la absorción, metabolismo o excreción del fármaco
• Dependencia conocida de alcohol o sustancias
• Sífilis activa; anticuerpos contra VIH positivos; anticuerpos contra VHC positivos con ARN del VHC detectable; infección activa por hepatitis B (HBsAg positivo con ADN del VHB de 1000 UI/mL o mayor)
• No recuperado a grado 1 o menos de toxicidad de terapia previa (NCI CTCAE v5.0), excepto alopecia, fatiga irreversible de grado 1 o anomalías de laboratorio clínicamente insignificantes como disminución del recuento de linfocitos
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o mujeres que planean embarazo durante el estudio
• Cualquier condición que, en el juicio del investigador, haga al sujeto no adecuado o pueda afectar el cumplimiento