Безопасность и фармакокинетика NM6603 у китайских пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Распространенные солидные опухоли (преимущественно распространенный колоректальный рак или трижды негативный рак молочной железы), подтвержденные гистологически или цитологически
• Предшествующая адекватная стандартная терапия с документированной прогрессией или непереносимостью, или отсутствие доступных вариантов стандартной терапии, или противопоказания к стандартной терапии
• По крайней мере одно измеримое опухолевое поражение согласно RECIST версии 1.1
• Возраст от 18 до 75 лет на момент подписания информированного согласия
• Масса тела 45 кг или более для мужчин и 40 кг или более для женщин
• Индекс общего состояния ECOG 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов 1500 на мм³ или более
  • Количество тромбоцитов 100000 на мм³ или более без переливания или использования факторов роста в течение 14 дней до первой дозы
  • Гемоглобин 9,0 г/дл или более без переливания или стимулирующих факторов в течение 14 дней до первой дозы
  • Общий билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или менее (допускаются пациенты с синдромом Жильбера)
  • АСТ и АЛТ в 2,5 раза ВГН или менее без метастазов в печень, или в 5 раз ВГН или менее с метастазами в печень
  • Клиренс креатинина 60 мл/мин или более (формула Кокрофта-Голта)
  • МНО в 1,5 раза ВГН или менее и АЧТВ в 1,5 раза ВГН или менее
• Мужчины и женщины детородного возраста соглашаются использовать эффективную контрацепцию с момента подписания согласия до 6 месяцев после последней дозы; мужчины не должны сдавать сперму; женщины детородного возраста требуют отрицательного теста на беременность в течение 7 дней до первой дозы
• Способность и готовность соблюдать визиты исследования, процедуры и предоставить письменное информированное согласие

Критерии исключения:

• Известная гиперчувствительность к NM6603 или его компонентам
• Предыдущее лечение препаратом, нацеленным на тот же механизм действия или молекулярную мишень
• Участие в другом клиническом исследовании лекарств или устройств в течение 4 недель до первой дозы
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы или запланированная операция во время исследования
• Химиотерапия, биологическая терапия, макромолекулярная таргетная терапия или лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы
• Пероральные фторпиримидины или другие таргетные агенты малых молекул, полученные в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до первой дозы (в зависимости от того, что дольше)
• Использование традиционной китайской медицины или растительных продуктов с противоопухолевой активностью в течение 2 недель до первой дозы
• Использование лекарств, известных как удлиняющие интервал QT, или сильных ингибиторов или индукторов CYP1A2, CYP2A6 или CYP3A4 в течение 7 дней до первой дозы, или необходимость продолжения использования
• Системные кортикостероиды или иммунодепрессанты в дозах более 10 мг/день преднизона или эквивалента в течение 4 недель до первой дозы (допускаются физиологическая заместительная терапия и местные/ингаляционные формы)
• Анамнез другого злокачественного новообразования в течение 5 лет, за исключением радикально леченного рака in situ шейки матки, немеланомного рака кожи, локализованного рака предстательной железы или протоковой карциномы in situ
• Активные метастазы в центральную нервную систему, включая симптомные метастазы в головной мозг, лептоменингеальное заболевание, компрессию спинного мозга или нестабильные метастазы в головной мозг
• Леченные метастазы в головной мозг допускаются, если они стабильны в течение 4 недель или дольше, отсутствуют неврологические симптомы и не получаются системные кортикостероиды выше заместительной дозы в течение 4 недель
• Нелеченные бессимптомные метастазы в головной мозг размером 1,5 см или менее допускаются, если не требуются кортикостероиды

• Неконтролируемые заболевания, включая:

  • Активную инфекцию
  • Острый коронарный синдром, симптомную сердечную недостаточность (NYHA класс 2 или выше), цереброваскулярную атаку, транзиторную ишемическую атаку, инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, аневризму, расслоение артерии или другие сердечно-сосудистые или цереброваскулярные события 3 степени или выше в течение 6 месяцев
  • Фракция выброса левого желудочка менее 50 процентов, неконтролируемая гипертензия (систолическое давление выше 160 мм рт.ст. или диастолическое выше 100 мм рт.ст.), неконтролируемая гипергликемия, желудочковые аритмии, требующие вмешательства, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, врожденный синдром удлиненного интервала QT, QTcF более 450 мс
  • Активная пептическая язва, гастрит или нарушение свертываемости крови
  • Факторы риска панкреатита, включая анамнез панкреатита, неконтролируемую гиперлипидемию, чрезмерное употребление алкоголя, неконтролируемый диабет, заболевание желчного пузыря или лекарства, связанные с повышенными триглицеридами или токсичностью для поджелудочной железы
  • Психиатрические или социальные состояния, которые могут повлиять на соблюдение исследования или способность предоставить информированное согласие
• Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимой внезапной смерти до 40 лет у родственника первой степени родства
• Невозможность проглатывания пероральных лекарств или желудочно-кишечное заболевание или обширное ЖКТ-хирургическое вмешательство, которое может нарушить всасывание, метаболизм или выведение препарата
• Известная алкогольная или наркотическая зависимость
• Активный сифилис; положительный тест на антитела к ВИЧ; положительный тест на антитела к ВГС с определяемой РНК ВГС; активная инфекция гепатита B (HBsAg положительный с ДНК HBV 1000 МЕ/мл или более)
• Не восстановился до 1 степени или менее от токсичности предыдущей терапии (NCI CTCAE v5.0), за исключением алопеции, необратимой усталости 1 степени или клинически незначимых лабораторных отклонений, таких как снижение количества лимфоцитов
• Беременные или кормящие женщины или женщины, планирующие беременность во время исследования
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным или может повлиять на соблюдение