Veiligheid en farmacokinetiek van NM6603 bij Chinese patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Gevorderde solide tumoren (voornamelijk gevorderd colorectaal carcinoom of triple-negatief borstcarcinoom) bevestigd door histologie of cytologie
• Eerdere adequate standaardtherapie met gedocumenteerde progressie of intolerantie, of gebrek aan beschikbare standaardtherapieopties, of contra-indicaties voor standaardtherapie
• Minstens één evalueerbare tumorlaesie volgens RECIST versie 1.1
• Leeftijd 18 tot 75 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Lichaamsgewicht 45 kg of meer voor mannen en 40 kg of meer voor vrouwen
• ECOG prestatiestatus 0 of 1
• Verwachte overlevingstijd langer dan 12 weken

• Voldoende orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absolute neutrofielentelling 1500 per mm3 of meer
  • Bloedplaatjestelling 100.000 per mm3 of meer zonder transfusie of groeifactorgebruik binnen 14 dagen voor de eerste dosis
  • Hemoglobine 9,0 g/dL of meer zonder transfusie of stimulerende factoren binnen 14 dagen voor de eerste dosis
  • Totaal bilirubine 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of minder (patiënten met Gilbertsyndroom toegestaan)
  • AST en ALT 2,5 keer ULN of minder zonder levermetastasen, of 5 keer ULN of minder met levermetastasen
  • Creatinineklaring 60 mL/min of meer (Cockcroft-Gault formule)
  • INR 1,5 keer ULN of minder en APTT 1,5 keer ULN of minder
• Mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel stemmen in met effectieve anticonceptie vanaf het ondertekenen van de toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis; mannen mogen geen sperma doneren; vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel vereisen een negatieve zwangerschapstest binnen 7 dagen voor de eerste dosis
• In staat en bereid om te voldoen aan studiebezoeken, procedures en schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen

Exclusiecriteria:

• Bekende overgevoeligheid voor NM6603 of de componenten ervan
• Eerdere behandeling met een medicijn gericht op hetzelfde werkingsmechanisme of moleculair doelwit
• Deelname aan een ander medicijn- of apparaatklinisch onderzoek binnen 4 weken voor de eerste dosis
• Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis of geplande operatie tijdens de studie
• Chemotherapie, biologische therapie, macromoleculaire doelgerichte therapie of radiotherapie binnen 4 weken voor de eerste dosis
• Orale fluoropyrimidines of andere kleine molecuul doelgerichte middelen ontvangen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden voor de eerste dosis (afhankelijk van wat langer is)
• Gebruik van traditionele Chinese geneeskunde of kruidenproducten met antitumoractiviteit binnen 2 weken voor de eerste dosis
• Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of sterke remmers of inductoren van CYP1A2, CYP2A6 of CYP3A4 binnen 7 dagen voor de eerste dosis, of vereiste voor voortgezet gebruik
• Systeemcorticosteroïden of immunosuppressiva in doses groter dan 10 mg/dag prednison of equivalent binnen 4 weken voor de eerste dosis (fysiologische vervanging en topische/geïnhaleerde vormen toegestaan)
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar, behalve curatief behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidkanker, gelokaliseerd prostaatcarcinoom of ductaal carcinoma in situ
• Actieve centrale zenuwstelselmetastasen, inclusief symptomatische hersentumoren, leptomeningeale ziekte, ruggenmergcompressie of onstabiele hersenmetastasen
• Behandelde hersenmetastasen toegestaan indien stabiel gedurende 4 weken of langer, geen neurologische symptomen en geen systemische corticosteroïden boven vervangingsdosis gedurende 4 weken
• Onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen van 1,5 cm of kleiner toegestaan indien geen corticosteroïden vereist

• Ongereguleerde ziekten inclusief:

  • Actieve infectie
  • Acuut coronair syndroom, symptomatisch hartfalen (NYHA klasse 2 of hoger), cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, beroerte, diepe veneuze trombose, longembolie, aneurysma, arteriële dissectie, of andere graad 3 of hogere cardiovasculaire of cerebrovasculaire gebeurtenissen binnen 6 maanden
  • Linkerventrikelejectiefractie minder dan 50 procent, ongecontroleerde hypertensie (systolisch boven 160 mmHg of diastolisch boven 100 mmHg), ongecontroleerde hyperglykemie, ventriculaire aritmieën die interventie vereisen, tweede of derde graads AV-blok, congenitaal lang QT-syndroom, QTcF groter dan 450 ms
  • Actief maagzweer, gastritis of bloedingsstoornis
  • Risicofactoren voor pancreatitis inclusief geschiedenis van pancreatitis, ongecontroleerde hyperlipidemie, overmatig alcoholgebruik, ongecontroleerde diabetes, galblaasaandoening of medicatie geassocieerd met verhoogde triglyceriden of pancreatotoxiciteit
  • Psychiatrische of sociale aandoeningen die de studietrouw of het vermogen om geïnformeerde toestemming te verlenen kunnen beïnvloeden
• Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood voor de leeftijd van 40 jaar bij een eerstegraads familielid
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken of gastro-intestinale ziekte of grote GI-chirurgie die waarschijnlijk de geneesmiddelabsorptie, -metabolisme of -uitscheiding beïnvloedt
• Bekende alcohol- of middelenafhankelijkheid
• Actieve syfilis; positieve HIV-antilichaam; positieve HCV-antilichaam met detecteerbaar HCV-RNA; actieve hepatitis B-infectie (HBsAg positief met HBV-DNA 1000 IU/mL of meer)
• Niet hersteld tot graad 1 of minder van eerdere therapietoxiciteit (NCI CTCAE v5.0), behalve alopecia, onomkeerbare graad 1 vermoeidheid of klinisch insignificante labafwijkingen zoals lymfocytenaantaldaling
• Zwangere of borstvoedinggevende vrouwen of vrouwen die zwangerschap plannen tijdens de studie
• Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt of de therapietrouw kan beïnvloeden