Sécurité et pharmacocinétique du NM6603 chez les patients chinois atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

• Tumeurs solides avancées (principalement cancer colorectal avancé ou cancer du sein triple négatif) confirmées par histologie ou cytologie
• Traitement standard antérieur adéquat avec progression documentée ou intolérance, ou absence d'options de traitement standard disponibles, ou contre-indications au traitement standard
• Au moins une lésion tumorale évaluable selon RECIST version 1.1
• Âge de 18 à 75 ans au moment du consentement éclairé
• Poids corporel de 45 kg ou plus pour les hommes et de 40 kg ou plus pour les femmes
• État général ECOG 0 ou 1
• Durée de vie attendue supérieure à 12 semaines

• Fonction organique et médullaire adéquate comme défini ci-dessous :

  • Numération absolue des neutrophiles 1500 par mm3 ou plus
  • Numération plaquettaire 100000 par mm3 ou plus sans transfusion ni utilisation de facteur de croissance dans les 14 jours avant la première dose
  • Hémoglobine 9,0 g/dL ou plus sans transfusion ni facteurs stimulants dans les 14 jours avant la première dose
  • Bilirubine totale 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou moins (patients avec syndrome de Gilbert autorisés)
  • AST et ALT 2,5 fois la LSN ou moins sans métastase hépatique, ou 5 fois la LSN ou moins avec métastase hépatique
  • Clairance de la créatinine 60 mL/min ou plus (formule de Cockcroft-Gault)
  • INR 1,5 fois la LSN ou moins et TCA 1,5 fois la LSN ou moins
• Les sujets masculins et les sujets féminins en âge de procréer acceptent d'utiliser une contraception efficace de la signature du consentement jusqu'à 6 mois après la dernière dose ; les hommes ne doivent pas donner de sperme ; les femmes en âge de procréer nécessitent un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première dose
• Capable et disposé à respecter les visites d'étude, les procédures et à fournir un consentement éclairé écrit

Critères d'exclusion :

• Hypersensibilité connue au NM6603 ou à ses composants
• Traitement antérieur avec un médicament ciblant le même mécanisme d'action ou la même cible moléculaire
• Participation à un autre essai clinique de médicament ou de dispositif dans les 4 semaines avant la première dose
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant la première dose ou chirurgie prévue pendant l'étude
• Chimiothérapie, thérapie biologique, thérapie ciblée macromoléculaire ou radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose
• Fluoropyrimidines orales ou autres agents ciblés à petites molécules reçus dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant la première dose (selon la plus longue période)
• Utilisation de médecine traditionnelle chinoise ou de produits à base de plantes ayant une activité antitumorale dans les 2 semaines avant la première dose
• Utilisation de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP1A2, CYP2A6 ou CYP3A4 dans les 7 jours avant la première dose, ou nécessité d'une utilisation continue
• Corticostéroïdes systémiques ou immunosuppresseurs à des doses supérieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 4 semaines avant la première dose (remplacement physiologique et formes topiques/inhalées autorisées)
• Antécédents d'une autre malignité dans les 5 ans, sauf carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement, cancer de la peau non mélanome, cancer de la prostate localisé ou carcinome canalaire in situ
• Métastases actives du système nerveux central, y compris métastases cérébrales symptomatiques, maladie leptoméningée, compression médullaire ou métastase cérébrale instable
• Métastases cérébrales traitées autorisées si stables depuis 4 semaines ou plus, pas de symptômes neurologiques et pas de corticostéroïdes systémiques au-dessus de la dose de remplacement depuis 4 semaines
• Métastases cérébrales asymptomatiques non traitées de 1,5 cm ou moins autorisées si ne nécessitant pas de corticostéroïdes

• Maladie non contrôlée incluant :

  • Infection active
  • Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA 2 ou plus), accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, AVC, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, anévrisme, dissection artérielle ou autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires de grade 3 ou plus dans les 6 mois
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 %, hypertension non contrôlée (systolique supérieure à 160 mmHg ou diastolique supérieure à 100 mmHg), hyperglycémie non contrôlée, arythmies ventriculaires nécessitant une intervention, bloc AV du deuxième ou troisième degré, syndrome du QT long congénital, QTcF supérieur à 450 ms
  • Ulcère peptique actif, gastrite ou trouble de la coagulation
  • Facteurs de risque de pancréatite incluant antécédents de pancréatite, hyperlipidémie non contrôlée, consommation excessive d'alcool, diabète non contrôlé, maladie de la vésicule biliaire ou médicaments associés à une élévation des triglycérides ou une toxicité pancréatique
  • Conditions psychiatriques ou sociales pouvant affecter la compliance à l'étude ou la capacité à fournir un consentement éclairé
• Antécédents familiaux de syndrome du QT long ou décès soudain inexpliqué avant 40 ans chez un parent au premier degré
• Incapacité à avaler des médicaments oraux ou maladie gastro-intestinale ou chirurgie GI majeure susceptible d'altérer l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament
• Dépendance connue à l'alcool ou à des substances
• Syphilis active ; anticorps VIH positif ; anticorps VHC positif avec ARN du VHC détectable ; infection active par l'hépatite B (AgHBs positif avec ADN du VHB 1000 UI/mL ou plus)
• Non rétabli au grade 1 ou moins de la toxicité du traitement antérieur (NCI CTCAE v5.0), sauf alopécie, fatigue de grade 1 irréversible ou anomalies de laboratoire cliniquement insignifiantes comme une diminution du nombre de lymphocytes
• Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes planifiant une grossesse pendant l'étude
• Toute condition qui, selon l'appréciation de l'investigateur, rend le sujet inadapté ou peut affecter la compliance