Účinnost a bezpečnost intravenózní trombolýzy u ateromatózního onemocnění větví

Úvod Intrakraniální ateromatózní onemocnění větví (BAD) popisuje okluzi hlubokých penetrujících intrakraniálních tepen, což vede ke subkortikálnímu infarktu. Perforující tepny zahrnují lentikulostriatální tepnu (LSA), paramediánní pontinní tepnu (PPA), přední chorioidní tepnu (ACHA), thalamoperforující tepnu a Heubnerovu tepnu. Tato studie se zaměřuje na BAD postihující ACHA, LSA a PPA.

Na rozdíl od lakunární ischemie, která je způsobena hypertenzní lipohyalinotickou degenerací distálního segmentu perforující tepny o průměru ≤200 µm, BAD zahrnuje větší cévy (700–800 µm) postižené aterosklerózou mateřské tepny. BAD nebyl klasifikován jako hlavní příčina mozkového infarktu Národním institutem neurologických poruch a mrtvice (NINDS) ani studií Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), což přispělo k poměrně skromným údajům týkajícím se klinických trajektorií této konkrétní etiologie mrtvice. Podle kritérií TOAST jsou mrtvice související s BAD často kategorizovány jako okluze malých cév nebo klasifikovány jako neurčitá příčina. Kvůli své velikosti cév, vysokému tlaku a průtoku jsou tyto tepny náchylnější k endoteliálnímu poškození a ateroskleróze, což vede k fluktuujícím příznakům. Při přijetí se BAD často projevuje podobně jako lakunární ischemie. Ve srovnání s ní je však hlavní klinickou charakteristikou BAD častý výskyt časného neurologického zhoršení (END), které se často projevuje jako progresivní motorické deficity, což přispívá k horším výsledkům a zvýšenému postižení. V důsledku toho byl BAD uznán jako hlavní vaskulární mechanismus progresivních motorických deficitů u infarktů penetrujících tepen. Kvůli své jedinečné patofyziologii a klinické progresi zůstává nalezení účinných léčebných strategií obtížné. Intravenózní trombolýza (IVT) se zdá být pro BAD méně účinná ve srovnání s jinými etiologiemi akutní ischemické mrtvice. Předchozí studie zkoumaly různé léčebné strategie, včetně duální antiagregační terapie, tirofibanu a antikoagulační terapie, ale výsledky byly nekonzistentní. Tato studie posoudí účinnost a bezpečnost IVT ve srovnání s antiagregační terapií u mrtvice související s BAD. Dále prozkoumáme vliv krevního tlaku na END a funkční výsledky.

Cíle Primárním cílem této studie je posoudit účinnost a bezpečnost IVT ve srovnání s jednoduchou (SAPT) nebo duální antiagregační terapií (DAPT) u pacientů s mrtvicí související s BAD. Sekundárním cílem je prozkoumat vliv fluktuací krevního tlaku na END a funkční výsledky a jeho potenciální interakce s akutními terapiemi.

Metody Tato studie je mezinárodní multicentrická observační studie, která přijímá pacienty s mrtvicí související s BAD v akutní fázi na jednotce mrtvice až 24 hodin před přijetím. K 26. březnu 2025 tato studie přijala šest institucí pod vedením Neurologické kliniky Nemocnice sv. Jana ve Vídni, Rakousko, a se sponzorstvím Univerzity Sigmunda Freuda ve Vídni, Rakousko.

Studijní populace Všichni pacienti s mrtvicí související s BAD, starší 18 let, s nástupem příznaků nejpozději 24 hodin před přijetím, kteří byli léčeni na jedné z jednotek mrtvice zúčastněných institucí mezi 1. 1. 2010 a 28. 2. 2025, budou zahrnuti na základě následujících inkluzních kritérií. Všichni zařazení pacienti museli podstoupit mozkové MRI pro zařazení.

Inkluzní kritéria

1. DWI léze: jediný izolovaný hluboký subkortikální iktus A
2. Postižená céva zahrnuje LSA, PPA nebo ACHA a infarktová léze na DWI odpovídá jedné z následujících charakteristik (A, B NEBO C):

A. LSA: Infarktové léze ve tvaru „čárky“ s „vějířovitým“ rozšířením zdola nahoru v koronární poloze NEBO ≥ 3 vrstvy (tloušťka vrstvy 5 mm) na axiální DWI.

B. PPA: Infarktová léze rozšiřující se z hlubokého mostu na ventrální most na axiální DWI.

C. ACHA: Infarkt v oblasti přední chorioidní tepny. Exkluzní kritéria

1. Typický nedávný malý subkortikální infarkt (RSSI) (oválný, <20 mm ve všech osách).
2. ≥ 50% stenóza na mateřské tepně (tj. BA, MCA nebo ICA)
3. Mrtvice způsobená jinými jasně identifikovanými příčinami nebo možnou kardioembolickou etiologií.

Koncové body

Primární koncové body této studie zahrnují:

1. Skóre modifikované Rankinovy škály (mRS) za tři měsíce, přičemž příznivý výsledek je definován jako mRS 0–1 za tři měsíce.
2. Časné neurologické zhoršení (END), definované jako zhoršení skóre NIHSS o ≥4 body během 24–48 hodin po nástupu příznaků.
3. Výskyt symptomatického intracerebrálního krvácení.

Intervence Intravenózní trombolýza (IVT), jednoduchá antiagregační terapie (SAPT), duální antiagregační terapie (DAPT)

Hypotézy

1. H0. Pacienti s mrtvicí související s BAD léčení pomocí IVT nedosáhnou lepšího funkčního výsledku ve srovnání s těmi léčenými SAPT.

   H1. Pacienti s mrtvicí související s BAD léčení pomocí IVT dosáhnou lepšího funkčního výsledku ve srovnání s těmi léčenými SAPT.

2. H0. Pacienti s mrtvicí související s BAD léčení pomocí IVT nedosáhnou lepšího funkčního výsledku ve srovnání s těmi léčenými DAPT.

   H1. Pacienti s mrtvicí související s BAD léčení pomocí IVT dosáhnou lepšího funkčního výsledku ve srovnání s těmi léčenými DAPT.

3. H3. Pacienti s mrtvicí související s BAD, kteří zaznamenají pokles krevního tlaku ≥30 mmHg v prvních 24 hodinách po přijetí, nebudou mít horší funkční výsledek ve srovnání s těmi bez poklesu krevního tlaku. Interakce s IVT bude významná.

H3. Pacienti s mrtvicí související s BAD, kteří zaznamenají pokles krevního tlaku ≥30 mmHg v prvních 24 hodinách po přijetí, budou mít horší funkční výsledek ve srovnání s těmi bez poklesu krevního tlaku. Interakce s IVT bude významná.

Informovaný souhlas Vzhledem k retrospektivní povaze studie a použití anonymizovaných dat není nutné získávat informovaný souhlas pacientů.

Studijní místa Instituce účastnící se této studie, s úplným seznamem institucí uvedeným v části spolupracující instituce. Vedoucí institucí je Neurologická klinika Nemocnice sv. Jana ve Vídni, Rakousko.

Studijní design Studie bude provedena jako mezinárodní multicentrická retrospektivní observační studie podle směrnice STROBE.

Velikost vzorku Ačkoli je studie retrospektivní, byl proveden výpočet velikosti vzorku. Na základě výsledkových dat pacientů s lakunární mrtvicí dosáhlo 59 % pacientů léčených IVT příznivého výsledku (mRS 0–1 za 3 měsíce). Za předpokladu poměru šancí (OR) 1,67 ve prospěch IVT to odpovídá odhadované 46% míře příznivého funkčního výsledku v kontrolní skupině. Při použití oboustranného alfa 0,05 a síly 80 % je vypočtená celková velikost vzorku 462 pacientů, s 231 v každé skupině. Výpočet byl proveden pomocí G*Power (verze 3.1.9.7, Düsseldorf, Německo).

Shromážděná data Viz studijní protokol

Správa dat Shromážděná data budou zadána do elektronické databáze na primárním studijním místě. Všechna data budou plně anonymizována a sdílena pouze v této formě s výzkumníky. Proto nebude vyžadován výbor pro monitorování dat. Všechny datové sady budou použity výhradně pro tuto studii a žádné třetí straně nebude přístup udělen kdykoli.

Statistika Statistická analýza bude provedena pomocí SPSS verze 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) a R verze 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko). Spojité proměnné budou prezentovány jako průměr ± směrodatná odchylka (SD) nebo medián s interkvartilovým rozsahem (IQR) v závislosti na jejich rozdělení. Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako frekvence (n) a procenta (%). To zahrnuje proměnné jako základní charakteristiky, anamnézu a léčebné modality. Pro analýzu statistické významnosti ve výsledkových měřeních bude pro kategorická data použit Pearsonův χ² test nebo Fisherův exaktní test, zatímco pro spojité proměnné budou použity Wilcoxonovy rank-sum testy nebo t-testy podle vhodnosti. Statistická nejistota bude hlášena pomocí 95% intervalů spolehlivosti (CI). Pro vyhodnocení asociace mezi tříměsíčním mRS a klinickými nebo terapeutickými prediktory budou využity IPTW a Poissonovy regresní modely. Výsledky Poissonovy regresní analýzy budou hlášeny jako upravené relativní rizika (RR) s odpovídajícími 95% CI. Příznivý funkční výsledek je definován jako mRS ≤1 tři měsíce po mrtvici. Statistická významnost bude nastavena na p<0,05.

Etické aspekty Tato studie bude prováděna v souladu s Helsinskou deklarací a pokyny Dobré klinické praxe po celou dobu výzkumného procesu. Schválení etické komise bude získáno před sběrem dat. Protože se jedná o retrospektivní, neintervenční studii, neexistuje žádné další fyzické riziko pro pacienty. Sběr dat je výhradně založen na dříve zaznamenaných lékařských záznamech. Hlavním etickým problémem v této studii je přenos dat mezi institucemi. Pro minimalizaci tohoto rizika budou s výzkumníky sdílena pouze plně anonymizovaná data. Všechna shromážděná data budou použita výhradně pro vědecké výzkumné účely a žádné osobní informace nebudou zveřejněny ani zpřístupněny třetím stranám.