Эффективность и безопасность внутривенного тромболизиса при атеросклеротическом заболевании ветвей

Введение Внутричерепная ветвистая атеросклеротическая болезнь (ВАБ) описывает окклюзию глубоких пенетрирующих внутричерепных артерий, приводящую к субкортикальному инфаркту. Пенетрирующие артерии включают лентикулостриарную артерию (ЛСА), парамедианную понтинную артерию (ППА), переднюю хориоидальную артерию (ПХА), таламоперфорирующую артерию и артерию Гюбнера. Это исследование сосредоточено на ВАБ, поражающей ПХА, ЛСА и ППА.

В отличие от лакунарной ишемии, вызванной гипертонической липогиалинотической дегенерацией дистального сегмента пенетрирующей артерии диаметром ≤200 мкм, ВАБ затрагивает более крупные сосуды (700-800 мкм), пораженные атеросклерозом материнской артерии. ВАБ не была классифицирована как основная причина церебрального инфаркта Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (NINDS) или исследованием TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment), что способствовало довольно скудным данным относительно клинических траекторий этой конкретной этиологии инсульта. Согласно критериям TOAST, инсульты, связанные с ВАБ, часто классифицируются как окклюзия мелких сосудов или как неопределенная причина. Из-за их размера сосудов, высокого давления и кровотока эти артерии более подвержены эндотелиальному повреждению и атеросклерозу, что приводит к флуктуирующим симптомам. При поступлении ВАБ часто проявляется аналогично лакунарной ишемии. Но в сравнении, основной клинической характеристикой ВАБ является частое возникновение раннего неврологического ухудшения (РНУ), часто проявляющегося как прогрессирующие моторные дефициты, которые способствуют худшим исходам и увеличению инвалидности. Следовательно, ВАБ была признана основным сосудистым механизмом прогрессирующих моторных дефицитов при инфарктах пенетрирующих артерий. Из-за её уникальной патофизиологии и клинического прогрессирования поиск эффективных стратегий лечения остается трудным. Внутривенная тромболитическая терапия (ВТТ) оказывается менее эффективной для ВАБ по сравнению с другими этиологиями острого ишемического инсульта. Предыдущие исследования изучали различные стратегии лечения, включая двойную антитромбоцитарную терапию, тирофибан и антикоагулянтную терапию, но результаты были противоречивыми. Это исследование оценит эффективность и безопасность ВТТ по сравнению с антитромбоцитарной терапией при инсульте, связанном с ВАБ. Кроме того, мы изучим влияние артериального давления на РНУ и функциональные исходы.

Цели Основная цель этого исследования — оценить эффективность и безопасность ВТТ по сравнению с моно- (МАТТ) или двойной антитромбоцитарной терапией (ДАТТ) у пациентов с инсультом, связанным с ВАБ. Вторичная цель — изучить влияние колебаний артериального давления на РНУ и функциональные исходы и его потенциальное взаимодействие с острыми терапиями.

Методы Это исследование является международным многоцентровым обсервационным исследованием, набирающим пациентов с инсультом, связанным с ВАБ, в острой фазе в отделении инсульта до 24 часов до поступления. По состоянию на 26 марта 2025 года в этом исследовании участвуют шесть учреждений под руководством Отделения неврологии больницы Святого Иоанна, Вена, Австрия, и при спонсорстве Университета Зигмунда Фрейда, Вена, Австрия.

Исследуемая популяция Все пациенты с инсультом, связанным с ВАБ, старше 18 лет, с началом симптомов не более чем за 24 часа до поступления, которые лечились в одном из отделений инсульта участвующих учреждений в период с 01.01.2010 по 28.02.2025, будут включены на основе следующих критериев включения. Все включенные пациенты должны были пройти МРТ головного мозга для включения.

Критерии включения

1. Очаг на DWI: единичный изолированный глубокий субкортикальный инсульт И
2. Пораженный сосуд затрагивает ЛСА, ППА или ПХА, и инфарктный очаг на DWI соответствует одной из следующих характеристик (A, B, ИЛИ C):

A. ЛСА: «Запятая-подобные» инфарктные очаги с «веерообразным» распространением снизу вверх в коронарной позиции ИЛИ ≥ 3 слоев (толщина слоя 5 мм) на аксиальной DWI.

B. ППА: Инфарктный очаг, распространяющийся от глубокого моста до вентрального моста на аксиальной DWI.

C. ПХА: Инфаркт в бассейне передней хориоидальной артерии. Критерии исключения

1. Типичный недавний мелкий субкортикальный инфаркт (RSSI) (овальный, <20 мм по всем осям).
2. ≥ 50% стеноз на материнской артерии (т.е. BA, MCA или ICA)
3. Инсульт из-за других четко идентифицированных причин или возможной кардиоэмболической этиологии.

Конечные точки

Первичные конечные точки этого исследования включают:

1. Оценка по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) через три месяца, с благоприятным исходом, определяемым как mRS 0-1 через три месяца.
2. Раннее неврологическое ухудшение (РНУ), определяемое как ухудшение оценки по NIHSS на ≥4 балла в течение 24-48 часов после начала симптомов.
3. Возникновение симптоматического внутримозгового кровоизлияния.

Вмешательства Внутривенная тромболитическая терапия (ВТТ), моноантитромбоцитарная терапия (МАТТ), двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ)

Гипотезы

1. H0. Пациенты с инсультом, связанным с ВАБ, леченные с использованием ВТТ, не достигнут лучшего функционального исхода по сравнению с теми, кто лечился МАТТ.

   H1. Пациенты с инсультом, связанным с ВАБ, леченные с использованием ВТТ, достигнут лучшего функционального исхода по сравнению с теми, кто лечился МАТТ.

2. H0. Пациенты с инсультом, связанным с ВАБ, леченные с использованием ВТТ, не достигнут лучшего функционального исхода по сравнению с теми, кто лечился ДАТТ.

   H1. Пациенты с инсультом, связанным с ВАБ, леченные с использованием ВТТ, достигнут лучшего функционального исхода по сравнению с теми, кто лечился ДАТТ.

3. H3. Пациенты с инсультом, связанным с ВАБ, испытывающие падение артериального давления >=30 мм рт.ст. в первые 24 часа после поступления, не будут испытывать худший функциональный исход по сравнению с теми, у кого не было падения артериального давления. Взаимодействие с ВТТ будет значительным.

H3. Пациенты с инсультом, связанным с ВАБ, испытывающие падение артериального давления >=30 мм рт.ст. в первые 24 часа после поступления, будут испытывать худший функциональный исход по сравнению с теми, у кого не было падения артериального давления. Взаимодействие с ВТТ будет значительным.

Информированное согласие Из-за ретроспективного характера исследования и использования анонимизированных данных получение информированного согласия пациентов не требуется.

Места проведения исследования Учреждения, участвующие в этом исследовании, с полным списком учреждений, предоставленным в разделе сотрудничающих учреждений. Ведущим учреждением является Отделение неврологии больницы Святого Иоанна, Вена, Австрия.

Дизайн исследования Исследование будет проводиться как международное многоцентровое ретроспективное обсервационное исследование в соответствии с руководством STROBE.

Размер выборки Хотя исследование ретроспективное, был проведен расчет размера выборки. На основе данных исходов у пациентов с лакунарным инсультом, 59% пациентов, леченных ВТТ, достигли благоприятного исхода (mRS 0 - 1 через 3 месяца). Предполагая отношение шансов (OR) 1,67 в пользу ВТТ, это соответствует расчетной 46% частоте благоприятного функционального исхода в контрольной группе. Используя двусторонний альфа 0,05 и мощность 80%, рассчитанный общий размер выборки составляет 462 пациента, по 231 в каждой группе. Расчет был выполнен с использованием G*Power (версия 3.1.9.7, Дюссельдорф, Германия).

Собираемые данные См. протокол исследования

Управление данными Собранные данные будут введены в электронную базу данных на основном месте исследования. Все данные будут полностью анонимизированы и будут передаваться исследователям только в этой форме. Поэтому комитет по мониторингу данных не потребуется. Все наборы данных будут использоваться исключительно для этого исследования, и третьим лицам доступ к ним не будет предоставлен ни в коем случае.

Статистика Статистический анализ будет проводиться с использованием SPSS версии 29.0.1.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк, США) и R версии 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Непрерывные переменные будут представлены как среднее ± стандартное отклонение (СО) или медиана с межквартильным размахом (IQR), в зависимости от их распределения. Категориальные переменные будут выражены как частоты (n) и проценты (%). Это включает такие переменные, как базовые характеристики, история болезни и методы лечения. Для анализа статистической значимости в показателях исходов, критерий χ² Пирсона или точный критерий Фишера будут применяться для категориальных данных, в то время как критерий суммы рангов Уилкоксона или t-критерий будут использоваться для непрерывных переменных, по мере необходимости. Статистическая неопределенность будет сообщаться с использованием 95% доверительных интервалов (ДИ). Для оценки связи между трехмесячным mRS и клиническими или терапевтическими предикторами будут использоваться модели IPTW и Пуассоновской регрессии. Результаты анализа Пуассоновской регрессии будут представлены как скорректированные относительные риски (RR) с соответствующими 95% ДИ. Благоприятный функциональный исход определяется как mRS ≤1 через три месяца после инсульта. Статистическая значимость будет установлена на уровне p<0,05.

Этические соображения Это исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и руководствами по надлежащей клинической практике на протяжении всего исследовательского процесса. Одобрение этического комитета будет получено до сбора данных. Поскольку это ретроспективное, неинтервенционное исследование, нет дополнительного физического риска для пациентов. Сбор данных основан исключительно на ранее записанных медицинских записях. Основная этическая проблема в этом исследовании связана с передачей данных между учреждениями. Чтобы минимизировать этот риск, только полностью анонимизированные данные будут передаваться исследователям. Все собранные данные будут использоваться исключительно в научно-исследовательских целях, и никакая личная информация не будет раскрыта или предоставлена третьим лицам.