Efficacia e sicurezza della trombolisi endovenosa nella malattia ateromatosa delle diramazioni

Background La malattia ateromatosa intracranica dei rami (BAD) descrive un'occlusione delle arterie intracraniche perforanti profonde, che porta a infarto sottocorticale. Le arterie perforanti includono l'arteria lenticolostriata (LSA), l'arteria pontina paramediana (PPA), l'arteria coroidea anteriore (ACHA), l'arteria talamoperforante e l'arteria di Heubner. Questo studio si concentra sulla BAD che colpisce l'ACHA, la LSA e la PPA.

In contrasto con l'ischemia lacunare, causata dalla degenerazione lipoialinoidea ipertensiva del segmento distale di un'arteria perforante con diametro ≤200 µm, la BAD coinvolge vasi più grandi (700-800 µm) affetti da aterosclerosi dell'arteria madre. La BAD non è stata classificata come una causa principale di infarto cerebrale dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) o dal Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), il che ha contribuito a dati piuttosto scarsi riguardo alle traiettorie cliniche di questa particolare eziologia dell'ictus. Secondo i criteri TOAST, gli ictus correlati alla BAD sono spesso categorizzati come occlusione di piccolo vaso o classificati come causa indeterminata. A causa delle loro dimensioni vascolari, dell'elevata pressione e flusso, queste arterie sono più suscettibili a danni endoteliali e aterosclerosi, portando a sintomi fluttuanti. Al momento del ricovero, la BAD spesso si presenta in modo simile all'ischemia lacunare. Ma in confronto, una caratteristica clinica principale della BAD è la frequente occorrenza di deterioramento neurologico precoce (END), che spesso si manifesta come deficit motori progressivi, contribuendo a esiti peggiori e a una maggiore disabilità. Di conseguenza, la BAD è stata riconosciuta come un importante meccanismo vascolare di deficit motori progressivi negli infarti delle arterie perforanti. A causa della sua fisiopatologia unica e della progressione clinica, trovare strategie terapeutiche efficaci rimane difficile. La trombolisi endovenosa (IVT) sembra essere meno efficace per la BAD rispetto ad altre eziologie dell'ictus ischemico acuto. Studi precedenti hanno esplorato varie strategie terapeutiche, inclusa la terapia antiaggregante doppia, il tirofiban e la terapia anticoagulante, ma i risultati sono stati incoerenti. Questo studio valuterà l'efficacia e la sicurezza dell'IVT rispetto alla terapia antiaggregante nell'ictus correlato alla BAD. Inoltre, esamineremo l'impatto della pressione sanguigna sull'END e sugli esiti funzionali.

Aims L'obiettivo primario di questo studio è valutare l'efficacia e la sicurezza dell'IVT rispetto alla terapia antiaggregante singola (SAPT) o doppia (DAPT) in pazienti con ictus correlato alla BAD. L'obiettivo secondario è esplorare l'impatto delle fluttuazioni della pressione sanguigna sull'END e sugli esiti funzionali e le sue potenziali interazioni con le terapie acute.

Methods Questo studio è uno studio osservazionale multicentrico internazionale che recluta pazienti con ictus correlato alla BAD nella fase acuta nell'unità ictus fino a 24 ore prima del ricovero. Al 26 marzo 2025, questo studio ha reclutato sei istituzioni, guidate dal Dipartimento di Neurologia, St. John's Hospital, Vienna, Austria e sponsorizzate dalla Sigmund Freud University Vienna, Austria.

Study Population Tutti i pazienti con ictus correlato alla BAD, di età superiore a 18 anni, con insorgenza dei sintomi non più di 24 ore prima del ricovero, che sono stati trattati in una delle unità ictus delle istituzioni partecipanti tra il 01.01.2010 e il 28.02.2025, saranno inclusi in base ai seguenti criteri di inclusione. Tutti i pazienti arruolati devono aver subito una risonanza magnetica cerebrale per l'inclusione.

Inclusion criteria

1. Lesione DWI: ictus sottocorticale profondo isolato singolo E
2. Il vaso interessato coinvolge la LSA, la PPA o l'ACHA, e la lesione infartuale sulla DWI corrisponde a una delle seguenti caratteristiche (A, B, O C):

A. LSA: Lesioni infartuali "a forma di virgola" con estensione "a ventaglio" dal basso verso l'alto nella posizione coronarica O ≥ 3 strati (spessore dello strato 5 mm) sulla DWI assiale.

B. PPA: Lesione infartuale che si estende dal ponte profondo al ponte ventrale sulla DWI assiale.

C. ACHA: Infarto all'interno del territorio dell'arteria coroidea anteriore. Exclusion criteria

1. Tipico recente infarto sottocorticale piccolo (RSSI) (ovale, <20mm in tutti gli assi).
2. ≥ 50% di stenosi sull'arteria madre (cioè, BA, MCA o ICA)
3. Ictus dovuto ad altre cause chiaramente identificate o possibile eziologia cardioembolica.

Endpoints

Gli endpoint primari di questo studio includono:

1. Punteggio della Scala di Rankin modificata (mRS) a tre mesi, con un esito favorevole definito come mRS 0-1 a tre mesi.
2. Deterioramento neurologico precoce (END), definito come un peggioramento del punteggio NIHSS di ≥4 punti entro 24-48 ore dall'insorgenza dei sintomi.
3. Occorrenza di emorragia intracerebrale sintomatica.

Interventions Trombolisi endovenosa (IVT), terapia antiaggregante singola (SAPT), terapia antiaggregante doppia (DAPT)

Hypothesis

1. H0. I pazienti con ictus correlato alla BAD trattati con IVT non otterranno un esito funzionale migliore rispetto a quelli trattati con SAPT.

   H1. I pazienti con ictus correlato alla BAD trattati con IVT otterranno un esito funzionale migliore rispetto a quelli trattati con SAPT.

2. H0. I pazienti con ictus correlato alla BAD trattati con IVT non otterranno un esito funzionale migliore rispetto a quelli trattati con DAPT.

   H1. I pazienti con ictus correlato alla BAD trattati con IVT otterranno un esito funzionale migliore rispetto a quelli trattati con DAPT.

3. H3. I pazienti con ictus correlato alla BAD che sperimentano un calo della pressione sanguigna >=30 mmHg nelle prime 24 ore dopo il ricovero non sperimenteranno un esito funzionale peggiore rispetto a quelli senza calo della pressione sanguigna. L'interazione con l'IVT sarà significativa.

H3. I pazienti con ictus correlato alla BAD che sperimentano un calo della pressione sanguigna >=30 mmHg nelle prime 24 ore dopo il ricovero sperimenteranno un esito funzionale peggiore rispetto a quelli senza calo della pressione sanguigna. L'interazione con l'IVT sarà significativa.

Informed consent A causa della natura retrospettiva dello studio e dell'uso di dati anonimizzati, non è necessario ottenere il consenso informato del paziente.

Study sites Istituzioni partecipanti a questo studio, con un elenco completo delle istituzioni fornito sotto le istituzioni collaboranti. L'istituzione principale è il Dipartimento di Neurologia, St. John's Hospital, Vienna, Austria.

Study design Lo studio sarà condotto come uno studio osservazionale retrospettivo multicentrico internazionale secondo le linee guida STROBE.

Sample size Sebbene lo studio sia retrospettivo, è stato effettuato un calcolo della dimensione campionaria. Sulla base dei dati di esito dei pazienti con ictus lacunare, il 59% dei pazienti trattati con IVT ha raggiunto un esito favorevole (mRS 0 - 1 a 3 mesi). Assumendo un odds ratio (OR) di 1,67 a favore dell'IVT, ciò corrisponde a una percentuale stimata del 46% di esito funzionale favorevole nel gruppo di controllo. Utilizzando un alfa bilaterale di 0,05 e una potenza dell'80%, la dimensione campionaria totale calcolata è di 462 pazienti, con 231 in ciascun gruppo. Il calcolo è stato eseguito utilizzando G*Power (versione 3.1.9.7, Düsseldorf, Germania).

Collected data Vedi protocollo dello studio

Data management I dati raccolti saranno inseriti in un database elettronico presso il sito di studio primario. Tutti i dati saranno completamente anonimizzati e condivisi solo in questa forma con i ricercatori. Pertanto, non sarà richiesto un comitato di monitoraggio dei dati. Tutti i set di dati saranno utilizzati esclusivamente per questo studio e a nessuna terza parte sarà concesso l'accesso in qualsiasi momento.

Statistics L'analisi statistica sarà condotta utilizzando SPSS versione 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) e R versione 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Le variabili continue saranno presentate come media ± deviazione standard (DS) o mediana con intervallo interquartile (IQR), a seconda della loro distribuzione. Le variabili categoriche saranno espresse come frequenze (n) e percentuali (%). Ciò include variabili come caratteristiche basali, anamnesi e modalità di trattamento. Per l'analisi della significatività statistica nelle misure di esito, il test χ² di Pearson o il test esatto di Fisher saranno applicati per i dati categorici, mentre i test di Wilcoxon rank-sum o i test t saranno utilizzati per le variabili continue, a seconda dei casi. L'incertezza statistica sarà riportata utilizzando intervalli di confidenza al 95% (IC). Per valutare l'associazione tra mRS a tre mesi e predittori clinici o terapeutici, saranno utilizzati modelli IPTW e regressione di Poisson. I risultati dell'analisi di regressione di Poisson saranno riportati come rischi relativi aggiustati (RR) con corrispondenti IC al 95%. Un esito funzionale favorevole è definito come mRS ≤1 a tre mesi post-ictus. La significatività statistica sarà fissata a p<0,05.

Ethical considerations Questo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e le linee guida della Buona Pratica Clinica durante l'intero processo di ricerca. L'approvazione del comitato etico sarà ottenuta prima della raccolta dei dati. Poiché si tratta di uno studio retrospettivo e non interventistico, non vi è alcun rischio fisico aggiuntivo per i pazienti. La raccolta dei dati si basa esclusivamente su cartelle cliniche precedentemente registrate. La principale preoccupazione etica in questo studio riguarda il trasferimento dei dati tra le istituzioni. Per minimizzare questo rischio, solo dati completamente anonimizzati saranno condivisi con i ricercatori. Tutti i dati raccolti saranno utilizzati esclusivamente per scopi di ricerca scientifica e nessuna informazione personale sarà divulgata o resa accessibile a terze parti.