Eficácia e Segurança da Trombólise Intravenosa na Doença Ateromatosa das Ramificações

Contexto A doença ateromatosa das ramificações intracranianas (BAD) descreve uma oclusão das artérias penetrantes profundas intracranianas, levando a um enfarte subcortical. As artérias penetrantes incluem a artéria lentículo-estriada (LSA), a artéria paramediana pontina (PPA), a artéria coroideia anterior (ACHA), a artéria talamo-perfurante e a artéria de Heubner. Este estudo foca-se na BAD que afeta a ACHA, a LSA e a PPA.

Em contraste com a isquemia lacunar, que é causada por degeneração lipohialinótica hipertensiva do segmento distal de uma artéria penetrante com um diâmetro ≤200 µm, a BAD envolve vasos maiores (700-800 µm) afetados por aterosclerose da artéria principal. A BAD não foi classificada como uma causa principal de enfarte cerebral pelo Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Acidente Vascular Cerebral (NINDS) ou pelo Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), o que contribuiu para dados bastante escassos relativamente às trajetórias clínicas desta etiologia específica de AVC. De acordo com os critérios TOAST, os AVCs relacionados com BAD são frequentemente categorizados como oclusão de pequenos vasos ou classificados como causa indeterminada. Devido ao seu tamanho vascular, alta pressão e fluxo, estas artérias são mais suscetíveis a danos endoteliais e aterosclerose, levando a sintomas flutuantes. À admissão, a BAD apresenta-se frequentemente de forma semelhante à isquemia lacunar. Mas em comparação, uma característica clínica principal da BAD é a ocorrência frequente de deterioração neurológica precoce (END), manifestando-se frequentemente como défices motores progressivos, que contribuem para piores resultados e maior incapacidade. Consequentemente, a BAD tem sido reconhecida como um mecanismo vascular principal de défices motores progressivos em enfartes de artéria penetrante. Devido à sua fisiopatologia única e progressão clínica, encontrar estratégias de tratamento eficazes permanece difícil. A trombólise intravenosa (IVT) parece ser menos eficaz para a BAD em comparação com outras etiologias de AVC isquémico agudo. Estudos anteriores exploraram várias estratégias de tratamento, incluindo terapia antiplaquetária dupla, tirofibano e terapia anticoagulante, mas os resultados têm sido inconsistentes. Este estudo avaliará a eficácia e segurança da IVT versus terapia antiplaquetária em AVC relacionado com BAD. Além disso, examinaremos o impacto da pressão arterial na END e nos resultados funcionais.

Objetivos O objetivo principal deste estudo é avaliar a eficácia e segurança da IVT em comparação com terapia antiplaquetária simples (SAPT) ou dupla (DAPT) em doentes com AVC relacionado com BAD. O objetivo secundário é explorar o impacto das flutuações da pressão arterial na END e nos resultados funcionais e as suas potenciais interações com terapias agudas.

Métodos Este estudo é um estudo observacional multicêntrico internacional que recruta doentes com AVC relacionado com BAD na fase aguda na unidade de AVC até 24 horas antes da admissão. A partir de 26 de março de 2025, este estudo recrutou seis instituições, lideradas pelo Departamento de Neurologia do Hospital St. John, Viena, Áustria e patrocinado pela Sigmund Freud University Vienna, Áustria.

População do Estudo Todos os doentes com AVC relacionado com BAD, com idade superior a 18 anos, com início dos sintomas não superior a 24 horas antes da admissão, que foram tratados numa das unidades de AVC das instituições participantes entre 01.01.2010 e 28.02.2025, serão incluídos com base nos seguintes critérios de inclusão. Todos os doentes inscritos devem ter realizado uma ressonância magnética cerebral para inclusão.

Critérios de inclusão

1. Lesão DWI: AVC subcortical profundo isolado único E
2. O vaso afetado envolve a LSA, PPA ou ACHA, e a lesão do enfarte na DWI conforma-se a uma das seguintes características (A, B, OU C):

A. LSA: Lesões de enfarte "em forma de vírgula" com extensão "em forma de leque" de baixo para cima na posição coronária OU ≥ 3 camadas (espessura da camada 5 mm) na DWI axial.

B. PPA: Lesão de enfarte estendendo-se da ponte profunda à ponte ventral na DWI axial.

C. ACHA: Enfarte dentro do território da artéria coroideia anterior. Critérios de exclusão

1. Enfarte subcortical pequeno recente típico (RSSI) (oval, <20mm em todos os eixos).
2. ≥ 50% de estenose na artéria principal (ou seja, BA, MCA ou ICA)
3. AVC devido a outras causas claramente identificadas ou possível etiologia cardioembólica.

Endpoints

Os endpoints primários deste estudo incluem:

1. Pontuação na Escala de Rankin Modificada (mRS) aos três meses, com um resultado favorável definido como mRS 0-1 aos três meses.
2. Deterioração neurológica precoce (END), definida como um agravamento da pontuação NIHSS em ≥4 pontos dentro de 24-48 horas após o início dos sintomas.
3. Ocorrência de hemorragia intracerebral sintomática.

Intervenções Trombólise intravenosa (IVT), terapia antiplaquetária simples (SAPT), terapia antiplaquetária dupla (DAPT)

Hipóteses

1. H0. Doentes com AVC relacionado com BAD tratados com IVT não alcançarão melhor resultado funcional em comparação com os tratados com SAPT.

   H1. Doentes com AVC relacionado com BAD tratados com IVT alcançarão melhor resultado funcional em comparação com os tratados com SAPT.

2. H0. Doentes com AVC relacionado com BAD tratados com IVT não alcançarão melhor resultado funcional em comparação com os tratados com DAPT.

   H1. Doentes com AVC relacionado com BAD tratados com IVT alcançarão melhor resultado funcional em comparação com os tratados com DAPT.

3. H3. Doentes com AVC relacionado com BAD que experienciam uma queda da pressão arterial >=30 mmHg nas primeiras 24 horas após a admissão não terão pior resultado funcional em comparação com aqueles sem queda da pressão arterial. A interação com IVT será significativa.

H3. Doentes com AVC relacionado com BAD que experienciam uma queda da pressão arterial >=30 mmHg nas primeiras 24 horas após a admissão terão pior resultado funcional em comparação com aqueles sem queda da pressão arterial. A interação com IVT será significativa.

Consentimento informado Devido à natureza retrospetiva do estudo e ao uso de dados anonimizados, a obtenção de consentimento informado do doente não é necessária.

Locais do estudo Instituições participantes neste estudo, com uma lista completa de instituições fornecida sob instituições colaboradoras. A instituição líder é o Departamento de Neurologia do Hospital St. John, Viena, Áustria.

Desenho do estudo O estudo será conduzido como um estudo observacional retrospetivo multicêntrico internacional de acordo com a diretriz STROBE.

Tamanho da amostra Embora o estudo seja retrospetivo, foi realizada uma cálculo do tamanho da amostra. Com base em dados de resultados de doentes com AVC lacunar, 59% dos doentes tratados com IVT alcançaram um resultado favorável (mRS 0 - 1 aos 3 meses). Assumindo uma odds ratio (OR) de 1,67 a favor da IVT, isto corresponde a uma taxa estimada de 46% de resultado funcional favorável no grupo de controlo. Usando um alfa bilateral de 0,05 e um poder de 80%, o tamanho total da amostra calculado é de 462 doentes, com 231 em cada grupo. O cálculo foi realizado usando G*Power (versão 3.1.9.7, Düsseldorf, Alemanha).

Dados recolhidos Ver protocolo do estudo

Gestão de dados Os dados recolhidos serão inseridos numa base de dados eletrónica no local principal do estudo. Todos os dados serão totalmente anonimizados e apenas partilhados nesta forma com investigadores. Portanto, um comité de monitorização de dados não será necessário. Todos os conjuntos de dados serão exclusivamente usados para este estudo, e nenhum terceiro terá acesso em qualquer momento.

Estatística A análise estatística será conduzida usando SPSS versão 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA) e R versão 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria). Variáveis contínuas serão apresentadas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana com intervalo interquartil (IQR), dependendo da sua distribuição. Variáveis categóricas serão expressas como frequências (n) e percentagens (%). Isto inclui variáveis como características basais, historial médico e modalidades de tratamento. Para a análise de significância estatística nas medidas de resultado, o teste χ² de Pearson ou o teste exato de Fisher serão aplicados para dados categóricos, enquanto testes de soma de postos de Wilcoxon ou testes t serão usados para variáveis contínuas, conforme apropriado. A incerteza estatística será relatada usando intervalos de confiança de 95% (IC). Para avaliar a associação entre mRS aos três meses e preditores clínicos ou terapêuticos, serão utilizados modelos IPTW e de regressão de Poisson. Os resultados da análise de regressão de Poisson serão relatados como riscos relativos ajustados (RR) com IC de 95% correspondentes. Um resultado funcional favorável é definido como mRS ≤1 aos três meses pós-AVC. A significância estatística será definida como p<0,05.

Considerações éticas Este estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia e as diretrizes de Boas Práticas Clínicas ao longo de todo o processo de investigação. A aprovação do comité de ética será obtida antes da recolha de dados. Como este é um estudo retrospetivo, não intervencionista, não há risco físico adicional para os doentes. A recolha de dados é exclusivamente baseada em registos médicos previamente gravados. A principal preocupação ética neste estudo relaciona-se com a transferência de dados entre instituições. Para minimizar este risco, apenas dados totalmente anonimizados serão partilhados com investigadores. Todos os dados recolhidos serão usados exclusivamente para fins de investigação científica, e nenhuma informação pessoal será divulgada ou tornada acessível a terceiros.