Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Thrombolyse bei branch atheromatous disease

Hintergrund Die intrakranielle branch atheromatous disease (BAD) beschreibt einen Verschluss tiefer penetrierender intrakranieller Arterien, der zu subkortikalen Infarkten führt. Perforierende Arterien umfassen die Lenticulostriata-Arterie (LSA), die paramediane pontine Arterie (PPA), die Arteria choroidea anterior (ACHA), die Thalamoperforans-Arterie und die Heubner-Arterie. Diese Studie konzentriert sich auf BAD, die ACHA, LSA und PPA betrifft.

Im Gegensatz zur lakunären Ischämie, die durch hypertensive lipohyalinotische Degeneration des distalen Segments einer perforierenden Arterie mit einem Durchmesser ≤200 µm verursacht wird, betrifft BAD größere Gefäße (700-800 µm), die von Atherosklerose der Mutterarterie betroffen sind. BAD wurde vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) oder der Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) nicht als Hauptursache für zerebrale Infarkte klassifiziert, was zu eher spärlichen Daten bezüglich der klinischen Verläufe dieser speziellen Schlaganfallätiologie beigetragen hat. Gemäß den TOAST-Kriterien werden BAD-bedingte Schlaganfälle oft unter kleine Gefäßverschlüsse kategorisiert oder als unbestimmte Ursache klassifiziert. Aufgrund ihrer Gefäßgröße, des hohen Drucks und Flusses sind diese Arterien anfälliger für Endothelschäden und Atherosklerose, was zu fluktuierenden Symptomen führt. Bei Aufnahme präsentiert sich BAD oft ähnlich wie lakunäre Ischämie. Im Vergleich dazu ist ein Hauptmerkmal von BAD das häufige Auftreten einer frühen neurologischen Verschlechterung (END), die sich oft als progressive motorische Defizite manifestiert, was zu schlechteren Ergebnissen und erhöhter Behinderung beiträgt. Folglich wurde BAD als ein wichtiger vaskulärer Mechanismus für progressive motorische Defizite bei penetrierenden Arterieninfarkten erkannt. Aufgrund ihrer einzigartigen Pathophysiologie und klinischen Progression bleibt die Suche nach effektiven Behandlungsstrategien schwierig. Intravenöse Thrombolyse (IVT) scheint bei BAD im Vergleich zu anderen Ätiologien des akuten ischämischen Schlaganfalls weniger wirksam zu sein. Frühere Studien haben verschiedene Behandlungsstrategien untersucht, einschließlich dualer Thrombozytenaggregationshemmung, Tirofiban und Antikoagulationstherapie, aber die Ergebnisse waren inkonsistent. Diese Studie wird die Wirksamkeit und Sicherheit von IVT im Vergleich zur Thrombozytenaggregationshemmung bei BAD-bedingtem Schlaganfall bewerten. Darüber hinaus werden wir den Einfluss des Blutdrucks auf END und funktionelle Ergebnisse untersuchen.

Ziele Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von IVT im Vergleich zu einfacher (SAPT) oder dualer Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) bei Patienten mit BAD-bedingtem Schlaganfall zu bewerten. Das sekundäre Ziel ist es, den Einfluss von Blutdruckschwankungen auf END und funktionelle Ergebnisse sowie deren potenzielle Wechselwirkungen mit akuten Therapien zu untersuchen.

Methoden Diese Studie ist eine internationale multizentrische Beobachtungsstudie, die Patienten mit BAD-bedingtem Schlaganfall in der Akutphase auf der Stroke Unit bis zu 24 Stunden vor der Aufnahme rekrutiert. Stand 26. März 2025 hat diese Studie sechs Institutionen rekrutiert, geleitet von der Abteilung für Neurologie, St. John's Hospital, Wien, Österreich, und gesponsert von der Sigmund Freud Universität Wien, Österreich.

Studienpopulation Alle Patienten mit einem BAD-bedingten Schlaganfall, älter als 18 Jahre, mit Symptombeginn nicht mehr als 24 Stunden vor Aufnahme, die zwischen dem 01.01.2010 und dem 28.02.2025 in einer der Stroke Units der teilnehmenden Institutionen behandelt wurden, werden basierend auf den folgenden Einschlusskriterien eingeschlossen. Alle eingeschlossenen Patienten müssen eine zerebrale MRT zur Einschlussuntersuchung durchgeführt haben.

Einschlusskriterien

1. DWI-Läsion: einzelner isolierter tiefer subkortikaler Schlaganfall UND
2. Das betroffene Gefäß betrifft die LSA, PPA oder ACHA, und die Infarktläsion auf DWI entspricht einer der folgenden Eigenschaften (A, B ODER C):

A. LSA: "Komma-ähnliche" Infarktläsionen mit "fächerförmiger" Ausdehnung von unten nach oben in der Koronarposition ODER ≥ 3 Schichten (Schichtdicke 5 mm) auf axialer DWI.

B. PPA: Infarktläsion, die sich von der tiefen Pons zur ventralen Pons auf axialer DWI erstreckt.

C. ACHA: Infarkt im Versorgungsgebiet der Arteria choroidea anterior. Ausschlusskriterien

1. Typischer rezenter kleiner subkortikaler Infarkt (RSSI) (oval, <20 mm in allen Achsen).
2. ≥ 50% Stenose der Mutterarterie (d.h. BA, MCA oder ICA)
3. Schlaganfall aufgrund anderer klar identifizierter Ursachen oder möglicher kardioembolischer Ätiologie.

Endpunkte

Die primären Endpunkte dieser Studie umfassen:

1. Modified Rankin Scale (mRS)-Score nach drei Monaten, mit einem günstigen Ergebnis definiert als mRS 0-1 nach drei Monaten.
2. Frühe neurologische Verschlechterung (END), definiert als Verschlechterung des NIHSS-Scores um ≥4 Punkte innerhalb von 24-48 Stunden nach Symptombeginn.
3. Auftreten von symptomatischer intrazerebraler Blutung.

Interventionen Intravenöse Thrombolyse (IVT), einfache Thrombozytenaggregationshemmung (SAPT), duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT)

Hypothesen

1. H0. Patienten mit BAD-bedingtem Schlaganfall, die mit IVT behandelt werden, erreichen kein besseres funktionelles Ergebnis im Vergleich zu denen, die mit SAPT behandelt werden.

   H1. Patienten mit BAD-bedingtem Schlaganfall, die mit IVT behandelt werden, erreichen ein besseres funktionelles Ergebnis im Vergleich zu denen, die mit SAPT behandelt werden.

2. H0. Patienten mit BAD-bedingtem Schlaganfall, die mit IVT behandelt werden, erreichen kein besseres funktionelles Ergebnis im Vergleich zu denen, die mit DAPT behandelt werden.

   H1. Patienten mit BAD-bedingtem Schlaganfall, die mit IVT behandelt werden, erreichen ein besseres funktionelles Ergebnis im Vergleich zu denen, die mit DAPT behandelt werden.

3. H3. Patienten mit BAD-bedingtem Schlaganfall, die einen Blutdruckabfall ≥30 mmHg in den ersten 24 Stunden nach Aufnahme erleben, werden kein schlechteres funktionelles Ergebnis im Vergleich zu denen ohne Blutdruckabfall erleben. Die Wechselwirkung mit IVT wird signifikant sein.

H3. Patienten mit BAD-bedingtem Schlaganfall, die einen Blutdruckabfall ≥30 mmHg in den ersten 24 Stunden nach Aufnahme erleben, werden ein schlechteres funktionelles Ergebnis im Vergleich zu denen ohne Blutdruckabfall erleben. Die Wechselwirkung mit IVT wird signifikant sein.

Einverständniserklärung Aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie und der Verwendung anonymisierter Daten ist die Einholung einer Patienten-Einverständniserklärung nicht erforderlich.

Studienorte Institutionen, die an dieser Studie teilnehmen, mit einer vollständigen Liste der Institutionen unter den kooperierenden Institutionen. Die führende Institution ist die Abteilung für Neurologie, St. John's Hospital, Wien, Österreich.

Studiendesign Die Studie wird als internationale multizentrische retrospektive Beobachtungsstudie gemäß der STROBE-Richtlinie durchgeführt.

Stichprobengröße Obwohl die Studie retrospektiv ist, wurde eine Stichprobenberechnung durchgeführt. Basierend auf Ergebnisdaten von lakunären Schlaganfallpatienten erreichten 59% der mit IVT behandelten Patienten ein günstiges Ergebnis (mRS 0-1 nach 3 Monaten). Unter Annahme einer Odds Ratio (OR) von 1,67 zugunsten von IVT entspricht dies einer geschätzten Rate von 46% für günstige funktionelle Ergebnisse in der Kontrollgruppe. Mit einem zweiseitigen Alpha von 0,05 und einer Power von 80% beträgt die berechnete Gesamtstichprobengröße 462 Patienten, mit 231 in jeder Gruppe. Die Berechnung wurde mit G*Power (Version 3.1.9.7, Düsseldorf, Deutschland) durchgeführt.

Erhobene Daten Siehe Studienprotokoll

Datenmanagement Erhobene Daten werden in eine elektronische Datenbank am primären Studienstandort eingegeben. Alle Daten werden vollständig anonymisiert und nur in dieser Form mit Forschern geteilt. Daher wird ein Datenüberwachungsausschuss nicht erforderlich sein. Alle Datensätze werden ausschließlich für diese Studie verwendet, und keinem Dritten wird zu irgendeinem Zeitpunkt Zugang gewährt.

Statistik Die statistische Analyse wird mit SPSS Version 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) und R Version 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median mit Interquartilsabstand (IQR) dargestellt, abhängig von ihrer Verteilung. Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten (n) und Prozentsätze (%) ausgedrückt. Dies umfasst Variablen wie Basismerkmale, Krankengeschichte und Behandlungsmodalitäten. Für die Analyse der statistischen Signifikanz in Ergebnisparametern wird der Pearson-χ²-Test oder Fisher-Exakt-Test für kategorische Daten angewendet, während Wilcoxon-Rangsummen-Tests oder t-Tests für kontinuierliche Variablen verwendet werden, je nach Eignung. Statistische Unsicherheit wird mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) berichtet. Um den Zusammenhang zwischen dem dreimonatigen mRS und klinischen oder therapeutischen Prädiktoren zu bewerten, werden IPTW- und Poisson-Regressionsmodelle verwendet. Die Ergebnisse der Poisson-Regressionsanalyse werden als adjustierte relative Risiken (RR) mit entsprechenden 95% KI berichtet. Ein günstiges funktionelles Ergebnis ist definiert als mRS ≤1 drei Monate nach dem Schlaganfall. Statistische Signifikanz wird auf p<0,05 festgelegt.

Ethische Erwägungen Diese Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien der Guten Klinischen Praxis während des gesamten Forschungsprozesses durchgeführt. Die Genehmigung der Ethikkommission wird vor der Datenerhebung eingeholt. Da es sich um eine retrospektive, nicht-interventionelle Studie handelt, besteht kein zusätzliches physisches Risiko für Patienten. Die Datenerhebung basiert ausschließlich auf zuvor aufgezeichneten Krankenakten. Das primäre ethische Anliegen in dieser Studie betrifft den Datentransfer zwischen Institutionen. Um dieses Risiko zu minimieren, werden nur vollständig anonymisierte Daten mit Forschern geteilt. Alle erhobenen Daten werden ausschließlich für wissenschaftliche Forschungszwecke verwendet, und keine persönlichen Informationen werden offengelegt oder Dritten zugänglich gemacht.