Effectiviteit en veiligheid van intraveneuze trombolyse bij branch atheromateuze ziekte

Achtergrond Intracraniële branch atheromateuze ziekte (BAD) beschrijft een occlusie van diepe penetrerende intracraniële arteriën, leidend tot subcorticale infarctie. Perforerende arteriën omvatten de lenticulostriatale arterie (LSA), paramediane pontiene arterie (PPA), anterieure choroïdale arterie (ACHA), thalamoperforerende arterie en Heubner's arterie. Deze studie richt zich op BAD die de ACHA, LSA en PPA aantast.

In tegenstelling tot lacunaire ischemie, die wordt veroorzaakt door hypertensieve lipohyalinotische degeneratie van het distale segment van een perforerende arterie met een diameter ≤200 µm, betreft BAD grotere vaten (700-800 µm) die worden aangetast door atherosclerose van de moederarterie. BAD is niet geclassificeerd als een belangrijke oorzaak van cerebraal infarct door het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) of de Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), wat heeft bijgedragen aan vrij schaarse gegevens over klinische trajecten van deze specifieke beroerte-etiologie. Volgens TOAST-criteria worden BAD-gerelateerde beroertes vaak gecategoriseerd onder kleine vatocclusie of geclassificeerd als een onbepaalde oorzaak. Vanwege hun vatgrootte, hoge druk en flow zijn deze arteriën vatbaarder voor endotheelschade en atherosclerose, wat leidt tot fluctuerende symptomen. Bij opname presenteert BAD zich vaak vergelijkbaar met lacunaire ischemie. Maar in vergelijking is een belangrijk klinisch kenmerk van BAD de frequente voorkomst van vroege neurologische verslechtering (END), vaak gemanifesteerd als progressieve motorische deficits, die bijdragen aan slechtere uitkomsten en verhoogde invaliditeit. Bijgevolg is BAD erkend als een belangrijk vasculair mechanisme van progressieve motorische deficits in penetrerende arterie-infarcten. Vanwege zijn unieke pathofysiologie en klinische progressie blijft het vinden van effectieve behandelstrategieën moeilijk. Intraveneuze trombolyse (IVT) lijkt minder effectief voor BAD in vergelijking met andere etiologieën van acuut ischemisch beroerte. Eerdere studies hebben verschillende behandelstrategieën onderzocht, waaronder duale antiplaatjestherapie, tirofiban en anticoagulantia, maar resultaten waren inconsistent. Deze studie zal de werkzaamheid en veiligheid van IVT versus antiplaatjestherapie bij BAD-gerelateerde beroerte beoordelen. Bovendien zullen we de impact van bloeddruk op END en functionele uitkomsten onderzoeken.

Doelstellingen Het primaire doel van deze studie is om de werkzaamheid en veiligheid van IVT te beoordelen in vergelijking met enkelvoudige (SAPT) of duale antiplaatjestherapie (DAPT) bij patiënten met BAD-gerelateerde beroerte. Secundair doel is om de impact van bloeddrukfluctuaties op END en functionele uitkomsten te onderzoeken en de potentiële interacties met acute therapieën.

Methoden Deze studie is een internationale multicenter observationele studie die patiënten met BAD-gerelateerde beroerte in de acute fase op de beroerte-unit recruteert tot 24 uur voor opname. Vanaf 26 maart 2025 heeft deze studie zes instellingen gerekruteerd, geleid door de Afdeling Neurologie, St. John's Ziekenhuis, Wenen, Oostenrijk en gesponsord door Sigmund Freud Universiteit Wenen, Oostenrijk.

Studiepopulatie Alle patiënten met een BAD-gerelateerde beroerte, ouder dan 18 jaar, met symptoombegin niet meer dan 24 uur voor opname, die behandeld werden in een van de beroerte-units van de deelnemende instellingen tussen 01.01.2010 en 28.02.2025, worden opgenomen op basis van de volgende inclusiecriteria. Alle ingeschreven patiënten moeten een cerebrale MRI hebben ondergaan voor inclusie.

Inclusiecriteria

1. DWI-laesie: enkelvoudig geïsoleerd diep subcorticaal infarct EN
2. Het aangedane vat betreft de LSA, PPA of ACHA, en de infarctlaesie op DWI voldoet aan een van de volgende kenmerken (A, B, OF C):

A. LSA: "Komma-achtige" infarctlaesies met "waaier-vormige" extensie van onder naar boven in coronaire positie OF ≥ 3 lagen (laagdikte 5 mm) op axiale DWI.

B. PPA: Infarctlaesie die zich uitstrekt van de diepe pons naar de ventrale pons op axiale DWI.

C. ACHA: Infarct binnen het anterieure choroïdale arterie-territorium. Exclusiecriteria

1. Typisch recent klein subcorticaal infarct (RSSI) (ovaal, <20mm in alle assen).
2. ≥ 50% stenose op de moederarterie (d.w.z. BA, MCA of ICA)
3. Beroerte door andere duidelijk geïdentificeerde oorzaken of mogelijke cardio-embolische etiologie.

Eindpunten

De primaire eindpunten van deze studie omvatten:

1. Gemodificeerde Rankin Schaal (mRS) score na drie maanden, met een gunstige uitkomst gedefinieerd als mRS 0-1 na drie maanden.
2. Vroege neurologische verslechtering (END), gedefinieerd als een verslechtering van de NIHSS-score met ≥4 punten binnen 24-48 uur na symptoombegin.
3. Voorkomen van symptomatische intracerebrale bloeding.

Interventies Intraveneuze trombolyse (IVT), enkelvoudige antiplaatjestherapie (SAPT), duale antiplaatjestherapie (DAPT)

Hypothesen

1. H0. Patiënten met BAD-gerelateerde beroerte behandeld met IVT zullen geen betere functionele uitkomst bereiken in vergelijking met die behandeld met SAPT.

   H1. Patiënten met BAD-gerelateerde beroerte behandeld met IVT zullen een betere functionele uitkomst bereiken in vergelijking met die behandeld met SAPT.

2. H0. Patiënten met BAD-gerelateerde beroerte behandeld met IVT zullen geen betere functionele uitkomst bereiken in vergelijking met die behandeld met DAPT.

   H1. Patiënten met BAD-gerelateerde beroerte behandeld met IVT zullen een betere functionele uitkomst bereiken in vergelijking met die behandeld met DAPT.

3. H3. Patiënten met BAD-gerelateerde beroerte die een bloeddrukdaling >=30 mmHg ervaren in de eerste 24 uur na opname zullen geen slechtere functionele uitkomst ervaren in vergelijking met die zonder bloeddrukdaling. Interactie met IVT zal significant zijn.

H3. Patiënten met BAD-gerelateerde beroerte die een bloeddrukdaling >=30 mmHg ervaren in de eerste 24 uur na opname zullen een slechtere functionele uitkomst ervaren in vergelijking met die zonder bloeddrukdaling. Interactie met IVT zal significant zijn.

Geïnformeerde toestemming Vanwege het retrospectieve karakter van de studie en het gebruik van geanonimiseerde gegevens is het verkrijgen van geïnformeerde patiëntentoestemming niet nodig.

Studielocaties Instellingen die deelnemen aan deze studie, met een volledige lijst van instellingen vermeld onder samenwerkende instellingen. De leidende instelling is de Afdeling Neurologie, St. John's Ziekenhuis, Wenen, Oostenrijk.

Studieontwerp De studie wordt uitgevoerd als een internationale multicenter retrospectieve observationele studie volgens de STROBE-richtlijn.

Steekproefomvang Hoewel de studie retrospectief is, werd een steekproefomvangberekening uitgevoerd. Op basis van uitkomstgegevens van lacunaire beroertepatiënten behaalde 59% van de patiënten behandeld met IVT een gunstige uitkomst (mRS 0 - 1 na 3 maanden). Uitgaande van een odds ratio (OR) van 1,67 in het voordeel van IVT, komt dit overeen met een geschat percentage van 46% gunstige functionele uitkomst in de controlegroep. Met een tweezijdige alfa van 0,05 en een power van 80% is de berekende totale steekproefomvang 462 patiënten, met 231 in elke groep. De berekening werd uitgevoerd met G*Power (versie 3.1.9.7, Düsseldorf, Duitsland).

Verzamelde gegevens Zie studieprotocol

Gegevensbeheer Verzamelde gegevens worden ingevoerd in een elektronische database op de primaire studielocatie. Alle gegevens worden volledig geanonimiseerd en alleen in deze vorm gedeeld met onderzoekers. Daarom is een data monitoring commissie niet vereist. Alle datasets worden uitsluitend gebruikt voor deze studie, en geen derde partij krijgt op enig moment toegang.

Statistiek De statistische analyse wordt uitgevoerd met SPSS versie 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) en R versie 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk). Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) of mediaan met interkwartielbereik (IQR), afhankelijk van hun verdeling. Categorische variabelen worden uitgedrukt als frequenties (n) en percentages (%). Dit omvat variabelen zoals baseline karakteristieken, medische geschiedenis en behandelmodaliteiten. Voor de analyse van statistische significantie in uitkomstmaten worden Pearson's χ²-test of Fisher's exact test toegepast voor categorische gegevens, terwijl Wilcoxon rangsomtoetsen of t-toetsen worden gebruikt voor continue variabelen, indien passend. Statistische onzekerheid wordt gerapporteerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI). Om de associatie tussen drie-maanden mRS en klinische of therapeutische voorspellers te evalueren, worden IPTW en Poisson-regressiemodellen gebruikt. De resultaten van de Poisson-regressieanalyse worden gerapporteerd als aangepaste relatieve risico's (RR) met corresponderende 95% BI. Een gunstige functionele uitkomst is gedefinieerd als mRS ≤1 drie maanden na beroerte. Statistische significantie wordt gesteld op p<0,05.

Ethische overwegingen Deze studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en Good Clinical Practice-richtlijnen gedurende het hele onderzoeksproces. Goedkeuring van de ethische commissie wordt verkregen voorafgaand aan gegevensverzameling. Aangezien dit een retrospectieve, niet-interventionele studie is, is er geen extra fysiek risico voor patiënten. Gegevensverzameling is uitsluitend gebaseerd op eerder vastgelegde medische dossiers. De primaire ethische zorg in deze studie betreft gegevensoverdracht tussen instellingen. Om dit risico te minimaliseren, worden alleen volledig geanonimiseerde gegevens gedeeld met onderzoekers. Alle verzamelde gegevens worden uitsluitend gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek, en geen persoonlijke informatie wordt vrijgegeven of toegankelijk gemaakt voor derden.