Intravenoosin trombolyysin teho ja turvallisuus oksahaarautumisessa ateroomatautitilassa

Tausta Intrakraniaalinen haara-atheromatoosi (BAD) kuvaa syvien intrakraniaalisten penetroivien valtimoiden okluusiota, joka johtaa subkortikaaliseen infarktiin. Perforoivat valtimot sisältävät lentikulostriaattivaltimo (LSA), paramedian pontiini-valtimo (PPA), anteriorinen korioidivaltimo (ACHA), thalamoperforoiva valtimo ja Heubnerin valtimo. Tämä tutkimus keskittyy ACHA:ta, LSA:ta ja PPA:ta koskevaan BAD:iin.

Toisin kuin lakunaarinen iskemia, joka johtuu perforoivan valtimen distalisen segmentin hypertensiivisestä lipohyalinoosista rappeutumasta halkaisijaltaan ≤200 µm, BAD koskettaa suurempia valtimoita (700–800 µm), joihin vaikuttaa emovaltimon ateroskleroosi. BAD:ia ei ole luokiteltu aivoverenkiertohäiriön merkittäväksi syyksi National Institute of Neurological Disorders and Strokein (NINDS) tai Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatmentin (TOAST) toimesta, mikä on johtanut melko niukkaan tietoon tämän erityisen aivohalvauksen etiologian kliinisistä kulkuista. TOAST-kriteerien mukaan BAD:iin liittyvät aivohalvaukset luokitellaan usein pienten valtimoiden okluusion alle tai määritellään määrittämättömäksi syyksi. Valtimoiden kokonsa, korkean paineen ja virtauksen vuoksi nämä valtimot ovat alttiimpia endothelialiselle vauriolle ja ateroskleroosille, mikä johtaa vaihteleviin oireisiin. BAD esiintyy usein samankaltaisesti kuin lakunaarinen iskemia sairaalaan tullessa. Verrattuna siihen BAD:n keskeinen kliininen piirre on varhaisen neurologisen heikentymisen (END) usea esiintyminen, joka ilmenee usein progressiivisina motorisina puutoksina, mikä johtaa heikompiin tuloksiin ja lisääntyneeseen vammaisuuteen. Näin ollen BAD on tunnistettu merkittäväksi vaskulaariseksi mekanismiksi penetroivien valtimoiden infarkteissa esiintyville progressiivisille motorisille puutoksille. Sen ainutlaatuisen patofysiologian ja kliinisen etenemisen vuoksi tehokkaiden hoitostrategioiden löytäminen on edelleen vaikeaa. Intravenoosi trombolyysi (IVT) näyttää olevan vähemmän tehokas BAD:lle verrattuna muihin akuutin iskeemisen aivohalvauksen etiologioihin. Aiemmat tutkimukset ovat tutkineet erilaisia hoitostrategioita, kuten kaksoisantiagregaatihoitoa, tirofibania ja antikoagulaatiohoitoa, mutta tulokset ovat olleet epäjohdonmukaisia. Tämä tutkimus arvioi IVT:n tehoa ja turvallisuutta verrattuna antiagregaatiohoitoon BAD:iin liittyvässä aivohalvauksessa. Lisäksi tarkastelemme verenpaineen vaikutusta END:iin ja toiminnallisiin tuloksiin.

Tavoitteet Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida IVT:n tehoa ja turvallisuutta verrattuna yksittäiseen (SAPT) tai kaksoisantiagregaatiohoitoon (DAPT) BAD:iin liittyvän aivohalvauksen potilailla. Toissijainen tavoite on tutkia verenpaineen vaihtelun vaikutusta END:iin ja toiminnallisiin tuloksiin sekä sen mahdollisia vuorovaikutuksia akuuttien hoitojen kanssa.

Menetelmät Tämä tutkimus on kansainvälinen monikeskuksellinen havainnointitutkimus, joka rekrytoi potilaita BAD:iin liittyvällä aivohalvauksella akuuttivaiheessa aivohalvausyksikössä enintään 24 tuntia ennen sairaalaan tuloa. 26. maaliskuuta 2025 mennessä tähän tutkimukseen on osallistunut kuusi instituutiota, joita johtaa Neurologian osasto, St. John’s Hospital, Wien, Itävalta, ja sponsoroiva taho on Sigmund Freud University Vienna, Itävalta.

Tutkimuspopulaatio Kaikki BAD:iin liittyvän aivohalvauksen potilaat, yli 18-vuotiaat, joiden oireiden alku on enintään 24 tuntia ennen sairaalaan tuloa, joita hoidettiin yhdessä osallistuvien instituutioiden aivohalvausyksiköistä 1.1.2010 ja 28.2.2025 välisenä aikana, sisällytetään seuraavien sisällytyskriteerien perusteella. Kaikkien rekrytoitujen potilaiden on suoritettava aivojen MRI tutkimukseen sisällyttämiseksi.

Sisällytyskriteerit

1. DWI-liuos: yksittäinen eristetty syvä subkortikaalinen aivohalvaus JA
2. Kosketettu valtimo sisältää LSA:n, PPA:n tai ACHA:n, ja infarktiliuos DWI:ssä vastaa yhtä seuraavista ominaisuuksista (A, B TAI C):

A. LSA: ”Pilkun muotoinen” infarktiliuos ”viuhkamaisella” laajentumisella alhaalta ylös koronaariasennossa TAI ≥ 3 kerrosta (kerrospaksuus 5 mm) aksiaalisessa DWI:ssä.

B. PPA: Infarktiliuos, joka ulottuu syvästä pontosta ventraaliseen pontoon aksiaalisessa DWI:ssä.

C. ACHA: Infarkti anteriorisen korioidivaltimon alueella. Poissulkemiskriteerit

1. Tyypillinen tuore pieni subkortikaalinen infarkti (RSSI) (soikea, <20 mm kaikilla akseleilla).
2. ≥ 50 % stenosis emovaltimolla (eli BA, MCA tai ICA)
3. Aivohalvaus muista selvästi tunnistetuista syistä tai mahdollisesta kardioembolisesta etiologiasta.

Loppupisteet

Tämän tutkimuksen ensisijaiset loppupisteet sisältävät:

1. Muokattu Rankin-asteikko (mRS) pisteet kolmen kuukauden kuluttua, jossa suotuisa tulos määritellään mRS 0–1 kolmen kuukauden kuluttua.
2. Varhainen neurologinen heikentyminen (END), määritelty NIHSS-pisteiden huonontumiseksi ≥4 pistettä 24–48 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta.
3. Symptomaattisen intrakerebraalisen verenvuodon esiintyminen.

Interventiot Intravenoosi trombolyysi (IVT), yksittäinen antiagregaatiohoito (SAPT), kaksoisantiagregaatiohoito (DAPT)

Hypoteesit

1. H0. BAD:iin liittyvän aivohalvauksen potilaat, joita hoidetaan IVT:llä, eivät saavuta parempaa toiminnallista tulosta verrattuna SAPT:lla hoidettuihin.

   H1. BAD:iin liittyvän aivohalvauksen potilaat, joita hoidetaan IVT:llä, saavuttavat paremman toiminnallisen tuloksen verrattuna SAPT:lla hoidettuihin.

2. H0. BAD:iin liittyvän aivohalvauksen potilaat, joita hoidetaan IVT:llä, eivät saavuta parempaa toiminnallista tulosta verrattuna DAPT:lla hoidettuihin.

   H1. BAD:iin liittyvän aivohalvauksen potilaat, joita hoidetaan IVT:llä, saavuttavat paremman toiminnallisen tuloksen verrattuna DAPT:lla hoidettuihin.

3. H3. BAD:iin liittyvän aivohalvauksen potilaat, joilla verenpaine laskee ≥30 mmHg ensimmäisen 24 tunnin aikana sairaalaan tulon jälkeen, eivät koe huonompaa toiminnallista tulosta verrattuna niihin, joilla ei ole verenpaineen laskua. Vuorovaikutus IVT:n kanssa on merkitsevä.

H3. BAD:iin liittyvän aivohalvauksen potilaat, joilla verenpaine laskee ≥30 mmHg ensimmäisen 24 tunnin aikana sairaalaan tulon jälkeen, kokevat huonomman toiminnallisen tuloksen verrattuna niihin, joilla ei ole verenpaineen laskua. Vuorovaikutus IVT:n kanssa on merkitsevä.

Tiedostettu suostumus Tutkimuksen retrospektiivisen luonteen ja anonymisoitujen tietojen käytön vuoksi potilaan tiedostetun suostumuksen saaminen ei ole tarpeen.

Tutkimuspaikat Tähän tutkimukseen osallistuvat instituutiot, joista täydellinen luettelo on annettu yhteistyöinstituutioiden alla. Johtava instituutio on Neurologian osasto, St. John’s Hospital, Wien, Itävalta.

Tutkimussuunnittelu Tutkimus toteutetaan kansainvälisenä monikeskuksellisena retrospektiivisenä havainnointitutkimuksena STROBE-ohjeiston mukaisesti.

Otoskoko Vaikka tutkimus on retrospektiivinen, otoskokolaskelma suoritettiin. Lakunaarisen aivohalvauksen potilaiden tulostietojen perusteella 59 % IVT:lla hoidetuista potilaista saavutti suotuisan tuloksen (mRS 0–1 3 kuukauden kuluttua). Olettaen, että IVT:n suotuinen odds ratio (OR) on 1,67, tämä vastaa arvioitua 46 %:n suotuisan toiminnallisen tuloksen määrää kontrolliryhmässä. Käyttäen kaksisuuntaista alfaa 0,05 ja tehoa 80 %, laskettu kokonaisotoskoko on 462 potilasta, joista 231 kussakin ryhmässä. Laskelma suoritettiin käyttäen G*Poweria (versio 3.1.9.7, Düsseldorf, Saksa).

Kerätyt tiedot Katso tutkimusprotokolla

Tietojen hallinta Kerätyt tiedot syötetään sähköiseen tietokantaan ensisijaisessa tutkimuspaikassa. Kaikki tiedot anonymisoidaan täysin ja jaetaan vain tässä muodossa tutkijoille. Siksi tietojen valvontakomiteaa ei tarvita. Kaikkia tietoaineistoja käytetään yksinomaan tätä tutkimusta varten, eikä kolmannelle osapuolelle myönnetä pääsyä koskaan.

Tilastot Tilastoanalyysi suoritetaan käyttäen SPSS-versiota 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) ja R-versiota 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Itävalta). Jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvona ± keskihajontana (SD) tai mediaanina interkvartiilialueella (IQR) riippuen niiden jakautumisesta. Kategoriset muuttujat ilmaistaan frekvensseinä (n) ja prosentteina (%). Tämä sisältää muuttujat kuten perusominaisuudet, sairaushistorian ja hoitomuodot. Tilastollisen merkitsevyyden analysointiin loppupisteissä sovelletaan Pearsonin χ²-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä kategorisille tiedoille, kun taas Wilcoxonin järjestyssummatestiä tai t-testejä käytetään jatkuville muuttujille tarpeen mukaan. Tilastollista epävarmuutta raportoidaan käyttäen 95 %:n luottamusvälejä (CI). Kolmen kuukauden mRS:n ja kliinisten tai terapeuttisten ennustetekijöiden välisen yhteyden arvioimiseksi käytetään IPTW:tä ja Poisson-regressiomalleja. Poisson-regressioanalyysin tulokset raportoidaan säädeltyinä suhteellisina riskeinä (RR) vastaavine 95 %:n CI:neen. Suotuisa toiminnallinen tulos määritellään mRS ≤1 kolmen kuukauden kuluttua aivohalvauksesta. Tilastollinen merkitsevyys asetetaan p<0,05.

Eettiset näkökohdat Tämä tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksen ja hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti koko tutkimusprosessin ajan. Eettisen komitean hyväksyntä saadaan ennen tietojen keräämistä. Koska tämä on retrospektiivinen, ei-interventionaalinen tutkimus, potilaille ei aiheudu lisäfyysistä riskiä. Tietojen kerääminen perustuu yksinomaan aiemmin tallennettuihin lääketieteellisiin tietoihin. Tämän tutkimuksen ensisijainen eettinen huoli liittyy tietojen siirtoon instituutioiden välillä. Tämän riskin minimoimiseksi vain täysin anonymisoituja tietoja jaetaan tutkijoille. Kaikkia kerättyjä tietoja käytetään yksinomaan tieteellisiin tutkimustarkoituksiin, eikä henkilötietoja paljasteta tai tehdä kolmansille osapuolille saatavilla.