Skuteczność i bezpieczeństwo trombolizy dożylnej w chorobie ateromatycznej gałęzi

Tło Choroba miażdżycowa wewnątrzczaszkowych gałęzi tętniczych (BAD) opisuje niedrożność głębokich penetrujących tętnic wewnątrzczaszkowych, prowadzącą do podkorowego zawału mózgu. Tętnice perforujące obejmują tętnicę soczewkowo-prążkowiową (LSA), tętnicę mostową paramedyczną (PPA), tętnicę przednią naczyniówkową (ACHA), tętnicę wzgórzowo-perforującą i tętnicę Heubnera. Badanie to koncentruje się na BAD dotykającej ACHA, LSA i PPA.

W przeciwieństwie do niedokrwienia lakunarnego, które jest spowodowane nadciśnieniową lipohialinotyczną degeneracją dystalnego odcinka tętnicy perforującej o średnicy ≤200 µm, BAD obejmuje większe naczynia (700-800 µm) dotknięte miażdżycą tętnicy macierzystej. BAD nie została sklasyfikowana jako główna przyczyna zawału mózgu przez National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) ani przez Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), co przyczyniło się do raczej skąpych danych dotyczących trajektorii klinicznych tej szczególnej etiologii udaru. Według kryteriów TOAST, udary związane z BAD są często kategoryzowane jako niedrożność małych naczyń lub klasyfikowane jako przyczyna nieokreślona. Ze względu na wielkość naczyń, wysokie ciśnienie i przepływ, te tętnice są bardziej podatne na uszkodzenie śródbłonka i miażdżycę, prowadząc do fluktuujących objawów. Przy przyjęciu, BAD często prezentuje się podobnie do niedokrwienia lakunarnego. Ale w porównaniu, główną cechą kliniczną BAD jest częste występowanie wczesnego pogorszenia neurologicznego (END), często manifestującego się jako postępujące deficyty ruchowe, które przyczyniają się do gorszych wyników i zwiększonej niepełnosprawności. W konsekwencji, BAD została uznana za główny mechanizm naczyniowy postępujących deficytów ruchowych w zawałach tętnic perforujących. Ze względu na swoją unikalną patofizjologię i progresję kliniczną, znalezienie skutecznych strategii leczenia pozostaje trudne. Dożylna tromboliza (IVT) wydaje się być mniej skuteczna dla BAD w porównaniu do innych etiologii ostrego niedokrwiennego udaru mózgu. Poprzednie badania badały różne strategie leczenia, w tym podwójną terapię przeciwpłytkową, tirofiban i terapię przeciwzakrzepową, ale wyniki były niespójne. To badanie oceni skuteczność i bezpieczeństwo IVT w porównaniu z terapią przeciwpłytkową w udarze związanym z BAD. Ponadto, zbadamy wpływ ciśnienia krwi na END i wyniki funkcjonalne.

Cele Głównym celem tego badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa IVT w porównaniu z pojedynczą (SAPT) lub podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT) u pacjentów z udarem związanym z BAD. Drugorzędnym celem jest zbadanie wpływu wahań ciśnienia krwi na END i wyniki funkcjonalne oraz jego potencjalnych interakcji z terapiami ostrymi.

Metody Badanie to jest międzynarodowym wieloośrodkowym badaniem obserwacyjnym rekrutującym pacjentów z udarem związanym z BAD w fazie ostrej na oddziale udarowym do 24 godzin przed przyjęciem. Stan na 26 marca 2025 roku, badanie to zrekrutowało sześć instytucji, pod przewodnictwem Kliniki Neurologii Szpitala św. Jana w Wiedniu, Austria i sponsorowane przez Sigmund Freud University Vienna, Austria.

Populacja badania Wszyscy pacjenci z udarem związanym z BAD, w wieku powyżej 18 lat, z początkiem objawów nie więcej niż 24 godziny przed przyjęciem, którzy byli leczeni na jednym z oddziałów udarowych uczestniczących instytucji między 01.01.2010 a 28.02.2025, zostaną włączeni na podstawie następujących kryteriów włączenia. Wszyscy włączeni pacjenci musieli przejść MRI mózgu w celu włączenia.

Kryteria włączenia

1. Ognisko DWI: pojedynczy izolowany głęboki podkorowy udar ORAZ
2. Dotknięte naczynie obejmuje LSA, PPA lub ACHA, a ognisko zawału na DWI odpowiada jednej z następujących cech (A, B LUB C):

A. LSA: Ogniska zawału w kształcie „przecinka” z „wachlarzowatym” rozszerzeniem od dołu do góry w pozycji wieńcowej LUB ≥ 3 warstw (grubość warstwy 5 mm) na osiowym DWI.

B. PPA: Ognisko zawału rozciągające się od głębokiego mostu do brzusznego mostu na osiowym DWI.

C. ACHA: Zawał w obszarze unaczynienia przedniej tętnicy naczyniówkowej. Kryteria wykluczenia

1. Typowy świeży mały podkorowy zawał (RSSI) (owalny, <20mm we wszystkich osiach).
2. ≥ 50% zwężenie tętnicy macierzystej (tj. BA, MCA lub ICA)
3. Udar z powodu innych wyraźnie zidentyfikowanych przyczyn lub możliwej etiologii kardiomobilnej.

Punkty końcowe

Główne punkty końcowe tego badania obejmują:

1. Wynik zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) po trzech miesiącach, z korzystnym wynikiem zdefiniowanym jako mRS 0-1 po trzech miesiącach.
2. Wczesne pogorszenie neurologiczne (END), zdefiniowane jako pogorszenie wyniku NIHSS o ≥4 punkty w ciągu 24-48 godzin od początku objawów.
3. Wystąpienie objawowego krwotoku śródmózgowego.

Interwencje Dożylna tromboliza (IVT), pojedyncza terapia przeciwpłytkowa (SAPT), podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT)

Hipotezy

1. H0. Pacjenci z udarem związanym z BAD leczeni za pomocą IVT nie osiągną lepszego wyniku funkcjonalnego w porównaniu z tymi leczonymi SAPT.

   H1. Pacjenci z udarem związanym z BAD leczeni za pomocą IVT osiągną lepszy wynik funkcjonalny w porównaniu z tymi leczonymi SAPT.

2. H0. Pacjenci z udarem związanym z BAD leczeni za pomocą IVT nie osiągną lepszego wyniku funkcjonalnego w porównaniu z tymi leczonymi DAPT.

   H1. Pacjenci z udarem związanym z BAD leczeni za pomocą IVT osiągną lepszy wynik funkcjonalny w porównaniu z tymi leczonymi DAPT.

3. H3. Pacjenci z udarem związanym z BAD doświadczający spadku ciśnienia krwi >=30 mmHg w ciągu pierwszych 24 godzin po przyjęciu nie doświadczą gorszego wyniku funkcjonalnego w porównaniu z tymi bez spadku ciśnienia krwi. Interakcja z IVT będzie istotna.

H3. Pacjenci z udarem związanym z BAD doświadczający spadku ciśnienia krwi >=30 mmHg w ciągu pierwszych 24 godzin po przyjęciu doświadczą gorszego wyniku funkcjonalnego w porównaniu z tymi bez spadku ciśnienia krwi. Interakcja z IVT będzie istotna.

Zgoda świadoma Ze względu na retrospektywny charakter badania i użycie anonimowych danych, uzyskanie świadomej zgody pacjenta nie jest konieczne.

Miejsca badania Instytucje uczestniczące w tym badaniu, z pełną listą instytucji podaną w ramach instytucji współpracujących. Wiodącą instytucją jest Klinika Neurologii Szpitala św. Jana w Wiedniu, Austria.

Projekt badania Badanie będzie prowadzone jako międzynarodowe wieloośrodkowe retrospektywne badanie obserwacyjne zgodnie z wytycznymi STROBE.

Wielkość próby Chociaż badanie jest retrospektywne, przeprowadzono obliczenie wielkości próby. Na podstawie danych wynikowych od pacjentów z udarem lakunarnym, 59% pacjentów leczonych IVT osiągnęło korzystny wynik (mRS 0 - 1 po 3 miesiącach). Zakładając iloraz szans (OR) 1,67 na korzyść IVT, odpowiada to szacowanej 46% stopie korzystnego wyniku funkcjonalnego w grupie kontrolnej. Używając dwustronnego alfa 0,05 i mocy 80%, obliczona całkowita wielkość próby to 462 pacjentów, z 231 w każdej grupie. Obliczenia wykonano przy użyciu G*Power (wersja 3.1.9.7, Düsseldorf, Niemcy).

Zbierane dane Patrz protokół badania

Zarządzanie danymi Zebrane dane zostaną wprowadzone do elektronicznej bazy danych w głównym miejscu badania. Wszystkie dane będą w pełni anonimizowane i udostępniane tylko w tej formie badaczom. Dlatego komitet monitorujący dane nie będzie wymagany. Wszystkie zbiory danych będą wyłącznie używane do tego badania, i żadnej stronie trzeciej nie zostanie udzielony dostęp w jakimkolwiek czasie.

Statystyki Analiza statystyczna będzie przeprowadzona przy użyciu SPSS wersja 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) i R wersja 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria). Zmienne ciągłe będą prezentowane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD) lub mediana z zakresem międzykwartylowym (IQR), w zależności od ich rozkładu. Zmienne kategorialne będą wyrażane jako częstości (n) i procenty (%). Obejmuje to zmienne takie jak charakterystyka wyjściowa, historia medyczna i modalności leczenia. Do analizy istotności statystycznej w miarach wyników, test χ² Pearsona lub dokładny test Fishera zostanie zastosowany dla danych kategorialnych, podczas gdy testy sumy rang Wilcoxona lub testy t zostaną użyte dla zmiennych ciągłych, w zależności od przypadku. Niepewność statystyczna będzie raportowana przy użyciu 95% przedziałów ufności (CI). Aby ocenić związek między trzymiesięcznym mRS a klinicznymi lub terapeutycznymi predyktorami, zostaną wykorzystane modele IPTW i regresji Poissona. Wyniki analizy regresji Poissona będą raportowane jako skorygowane względne ryzyka (RR) z odpowiednimi 95% CI. Korzystny wynik funkcjonalny jest zdefiniowany jako mRS ≤1 po trzech miesiącach od udaru. Istotność statystyczna zostanie ustalona na p<0,05.

Uwagi etyczne Badanie to będzie prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej przez cały proces badawczy. Zgoda komisji etycznej zostanie uzyskana przed zbieraniem danych. Ponieważ jest to retrospektywne, nieinterwencyjne badanie, nie ma dodatkowego ryzyka fizycznego dla pacjentów. Zbieranie danych opiera się wyłącznie na wcześniej zarejestrowanych dokumentacjach medycznych. Główna obawa etyczna w tym badaniu dotyczy transferu danych między instytucjami. Aby zminimalizować to ryzyko, tylko w pełni anonimizowane dane będą udostępniane badaczom. Wszystkie zebrane dane będą używane wyłącznie do celów naukowo-badawczych, i żadne informacje osobiste nie zostaną ujawnione ani udostępnione stronom trzecim.