Effektivitet och säkerhet av intravenös trombolys vid grenatromatös sjukdom

Bakgrund Intrakraniell grenateromatös sjukdom (BAD) beskriver en ocklusion av djupa penetrerande intrakraniella artärer, vilket leder till subkortikal infarkt. Perforerande artärer inkluderar lentikulostriat artär (LSA), paramedian pontin artär (PPA), anterior koroideal artär (ACHA), thalamoperforerande artär och Heubners artär. Denna studie fokuserar på BAD som påverkar ACHA, LSA och PPA.

Till skillnad från lakunär ischemi, som orsakas av hypertensiv lipohyalinotisk degeneration av den distala segmentet av en perforerande artär med en diameter ≤200 µm, involverar BAD större kärl (700-800 µm) som påverkas av ateroskleros i moderartären. BAD har inte klassificerats som en huvudsaklig orsak till cerebral infarkt av National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) eller Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), vilket har bidragit till ganska bristfälliga data angående kliniska förlopp för denna specifika strokeetiologi. Enligt TOAST-kriterier kategoriseras BAD-relaterade stroker ofta under småkärlsocklusion eller klassificeras som en oklar orsak. På grund av deras kärlstorlek, högt tryck och flöde är dessa artärer mer mottagliga för endotelskada och ateroskleros, vilket leder till fluktuerande symptom. Vid upptagning presenterar sig BAD ofta liknande lakunär ischemi. Men i jämförelse är en huvudsaklig klinisk egenskap hos BAD den frekventa förekomsten av tidig neurologisk försämring (END), som ofta manifesteras som progressiva motoriska brister, vilket bidrar till sämre utfall och ökad funktionsnedsättning. Följaktligen har BAD erkänts som en viktig vaskulär mekanism för progressiva motoriska brister vid penetrerande artärinfarkter. På grund av dess unika patofysiologi och kliniska progression förblir det svårt att hitta effektiva behandlingsstrategier. Intravenös trombolys (IVT) verkar vara mindre effektiv för BAD jämfört med andra etiologier av akut ischemisk stroke. Tidigare studier har undersökt olika behandlingsstrategier, inklusive dubbel antiplateletterapi, tirofiban och antikoagulationsbehandling, men resultaten har varit inkonsekventa. Denna studie kommer att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos IVT jämfört med antiplateletterapi vid BAD-relaterad stroke. Dessutom kommer vi att undersöka blodtryckets inverkan på END och funktionella utfall.

Mål Det primära målet med denna studie är att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos IVT jämfört med enkel (SAPT) eller dubbel antiplateletterapi (DAPT) hos patienter med BAD-relaterad stroke. Sekundärt mål är att utforska blodtrycksfluktuationers inverkan på END och funktionella utfall samt dess potentiella interaktioner med akuta terapier.

Metoder Denna studie är en internationell multicentrisk observationsstudie som rekryterar patienter med BAD-relaterad stroke i akutfasen på strokeenheten upp till 24 timmar före upptagning. Per den 26 mars 2025 har denna studie rekryterat sex institutioner, ledda av neurologiavdelningen vid St. John's Hospital, Wien, Österrike och sponsrad av Sigmund Freud University Wien, Österrike.

Studiepopulation Alla patienter med BAD-relaterad stroke, över 18 år gamla, med symtomdebut högst 24 timmar före upptagning, som behandlats på en av strokeenheterna vid deltagande institutioner mellan 01.01.2010 och 28.02.2025, kommer att inkluderas baserat på följande inklusionskriterier. Alla inkluderade patienter måste ha genomgått en cerebral MRI för inklusion.

Inklusionskriterier

1. DWI-lesion: singel isolerad djup subkortikal stroke OCH
2. Det berörda kärlet involverar LSA, PPA eller ACHA, och infarktlesionen på DWI överensstämmer med en av följande egenskaper (A, B ELLER C):

A. LSA: "Kommaliknande" infarktlesioner med "fläktformig" utbredning från botten till topp i koronär position ELLER ≥ 3 lager (lager tjocklek 5 mm) på axiell DWI.

B. PPA: Infarktlesion som sträcker sig från djupa pons till ventrala pons på axiell DWI.

C. ACHA: Infarkt inom anterior koroideal artärs territorium. Exklusionskriterier

1. Typisk nyligen uppstådd liten subkortikal infarkt (RSSI) (oval, <20mm i alla axlar).
2. ≥ 50% stenos på moderartären (dvs. BA, MCA eller ICA)
3. Stroke på grund av andra tydligt identifierade orsaker eller möjlig kardiembolisk etiologi.

Endpunkter

Denna studys primära slutpunkter inkluderar:

1. Modified Rankin Scale (mRS) poäng vid tre månader, med gynnsamt utfall definierat som mRS 0-1 vid tre månader.
2. Tidig neurologisk försämring (END), definierad som en försämring av NIHSS-poängen med ≥4 poäng inom 24-48 timmar efter symtomdebut.
3. Förekomst av symtomatisk intrakraniell blödning.

Interventioner Intravenös trombolys (IVT), enkel antiplateletterapi (SAPT), dubbel antiplateletterapi (DAPT)

Hypoteser

1. H0. Patienter med BAD-relaterad stroke behandlade med IVT kommer inte att uppnå bättre funktionellt utfall jämfört med de behandlade med SAPT.

   H1. Patienter med BAD-relaterad stroke behandlade med IVT kommer att uppnå bättre funktionellt utfall jämfört med de behandlade med SAPT.

2. H0. Patienter med BAD-relaterad stroke behandlade med IVT kommer inte att uppnå bättre funktionellt utfall jämfört med de behandlade med DAPT.

   H1. Patienter med BAD-relaterad stroke behandlade med IVT kommer att uppnå bättre funktionellt utfall jämfört med de behandlade med DAPT.

3. H3. Patienter med BAD-relaterad stroke som upplever blodtrycksfall >=30 mmHg under de första 24 timmarna efter upptagning kommer inte att uppleva sämre funktionellt utfall jämfört med de utan blodtrycksfall. Interaktion med IVT kommer att vara signifikant.

H3. Patienter med BAD-relaterad stroke som upplever blodtrycksfall >=30 mmHg under de första 24 timmarna efter upptagning kommer att uppleva sämre funktionellt utfall jämfört med de utan blodtrycksfall. Interaktion med IVT kommer att vara signifikant.

Informerat samtycke På grund av studiens retrospektiva karaktär och användning av anonymiserade data är det inte nödvändigt att inhämta patientens informerade samtycke.

Studieplatser Institutioner som deltar i denna studie, med en fullständig lista över institutioner under samarbetande institutioner. Den ledande institutionen är neurologiavdelningen vid St. John's Hospital, Wien, Österrike.

Studiedesign Studien kommer att genomföras som en internationell multicentrisk retrospektiv observationsstudie enligt STROBE-riktlinjen.

Urvalsstorlek Även om studien är retrospektiv genomfördes en urvalsstorleksberäkning. Baserat på utfallsdata från lakunära strokepatienter uppnådde 59% av patienter behandlade med IVT ett gynnsamt utfall (mRS 0 - 1 vid 3 månader). Antaget odds ratio (OR) på 1,67 till förmån för IVT motsvarar detta en uppskattad 46% andel gynnsamt funktionellt utfall i kontrollgruppen. Med en tvåsidig alfa på 0,05 och en styrka på 80% är den beräknade totala urvalsstorleken 462 patienter, med 231 i varje grupp. Beräkningen utfördes med G*Power (version 3.1.9.7, Düsseldorf, Tyskland).

Insamlad data Se studieprotokoll

Datahantering Insamlad data kommer att matas in i en elektronisk databas på den primära studieplatsen. All data kommer att vara helt anonymiserad och endast delad i denna form med forskare. Därför kommer en dataövervakningskommitté inte att krävas. Alla dataset kommer uteslutande att användas för denna studie, och ingen tredje part kommer att beviljas åtkomst vid någon tidpunkt.

Statistik Den statistiska analysen kommer att utföras med SPSS version 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) och R version 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österrike). Kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD) eller median med interkvartilavstånd (IQR), beroende på deras fördelning. Kategoriska variabler kommer att uttryckas som frekvenser (n) och procent (%). Detta inkluderar variabler som baslinjekarakteristika, medicinsk historia och behandlingsmodaliteter. För analys av statistisk signifikans i utfallsmått kommer Pearsons χ²-test eller Fishers exakta test att tillämpas för kategoriska data, medan Wilcoxons rangsummetest eller t-test kommer att användas för kontinuerliga variabler, som lämpligt. Statistisk osäkerhet kommer att rapporteras med 95% konfidensintervall (CI). För att utvärdera associationen mellan tre månaders mRS och kliniska eller terapeutiska prediktorer kommer IPTW och Poisson-regressionsmodeller att användas. Resultaten från Poisson-regressionsanalysen kommer att rapporteras som justerade relativa risker (RR) med motsvarande 95% CI. Ett gynnsamt funktionellt utfall definieras som mRS ≤1 vid tre månader efter stroke. Statistisk signifikans kommer att sättas till p<0,05.

Etiska överväganden Denna studie kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och Good Clinical Practice-riktlinjer genom hela forskningsprocessen. Godkännande från etikprövningsnämnden kommer att erhållas före datainsamling. Eftersom detta är en retrospektiv, icke-interventionell studie finns det inget ytterligare fysiskt risk för patienter. Datainsamling baseras uteslutande på tidigare registrerade medicinska journaler. Den primära etiska frågan i denna studie relaterar till dataöverföring mellan institutioner. För att minimera denna risk kommer endast helt anonymiserad data att delas med forskare. All insamlad data kommer att användas enbart för vetenskapliga forskningsändamål, och ingen personlig information kommer att avslöjas eller göras tillgänglig för tredje part.