Effektivitet og sikkerhed af intravenøs trombolyse ved branch atheromatøs sygdom

Baggrund Intrakraniel gren-atheromatøs sygdom (BAD) beskriver en okklusion af dybe penetrerende intrakranielle arterier, der fører til subkortikal infarkt.
Perforerende arterier inkluderer lenticulostriat arterie (LSA), paramedian pontin arterie (PPA), anterior koroide arterie (ACHA), thalamoperforerende arterie og Heubners arterie.
Denne studie fokuserer på BAD, der påvirker ACHA, LSA og PPA.

I modsætning til lakunær iskæmi, som skyldes hypertensiv lipohyalinotisk degeneration af det distale segment af en perforerende arterie med en diameter ≤200 µm, involverer BAD større kar (700-800 µm), der er påvirket af aterosklerose i moderarterien.
BAD er ikke klassificeret som en større årsag til cerebralt infarkt af National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) eller Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), hvilket har bidraget til ret sparsomme data omkring kliniske forløb for denne specifikke slagtilfældes etiologi.
Ifølge TOAST-kriterier kategoriseres BAD-relaterede slagtilfælde ofte under lille kar-okklusion eller klassificeres som en ubestemt årsag.
På grund af deres karstørrelse, højt tryk og flow er disse arterier mere modtagelige for endotelskade og aterosklerose, hvilket fører til fluktuerende symptomer.
Ved indlæggelse præsenterer BAD sig ofte på samme måde som lakunær iskæmi.
Men i sammenligning er en vigtig klinisk karakteristik ved BAD den hyppige forekomst af tidlig neurologisk forværring (END), der ofte manifesterer sig som progressive motoriske deficit, hvilket bidrager til dårligere udfald og øget funktionsnedsættelse.
Følgelig er BAD anerkendt som en vigtig vaskulær mekanisme for progressive motoriske deficit i perforerende arterieinfarkter.
På grund af dens unikke patofysiologi og kliniske progression er det vanskeligt at finde effektive behandlingsstrategier.
Intravenøs trombolyse (IVT) synes at være mindre effektiv for BAD sammenlignet med andre etiologier af akut iskæmisk slagtilfælde.
Tidligere studier har undersøgt forskellige behandlingsstrategier, herunder dobbelt antipladebehandling, tirofiban og antikoagulationsbehandling, men resultaterne har været inkonsistente.
Dette studie vil vurdere effektiviteten og sikkerheden af IVT versus antipladebehandling ved BAD-relateret slagtilfælde.
Desuden vil vi undersøge blodtrykkets indflydelse på END og funktionelle udfald.

Formål Det primære formål med dette studie er at vurdere effektiviteten og sikkerheden af IVT sammenlignet med enkelt (SAPT) eller dobbelt antipladebehandling (DAPT) hos patienter med BAD-relateret slagtilfælde.
Sekundært formål er at udforske indflydelsen af blodtryksfluktuationer på END og funktionelle udfald og dens potentielle interaktioner med akutte behandlinger.

Metoder Dette studie er en international multicenter observationsstudie, der rekrutterer patienter med BAD-relateret slagtilfælde i den akute fase på slagtilfældeafdelingen op til 24 timer før indlæggelse.
Pr. 26. marts 2025 har dette studie rekrutteret seks institutioner, ledet af Neurologisk Afdeling, St. John's Hospital, Wien, Østrig og sponsoreret af Sigmund Freud University Wien, Østrig.

Studiepopulation Alle patienter med et BAD-relateret slagtilfælde, over 18 år, med symptombegyndelse højst 24 timer før indlæggelse, der blev behandlet på en af slagtilfældeafdelingerne på de deltagende institutioner mellem 01.01.2010 og 28.02.2025, vil blive inkluderet baseret på følgende inklusionskriterier.
Alle indrullerede patienter skal have gennemgået en cerebral MR-skanning for inklusion.

Inklusionskriterier

1. DWI-læsion: enkel isoleret dyb subkortikal slagtilfælde OG
2. Det påvirkede kar involverer LSA, PPA eller ACHA, og infarktlæsionen på DWI overholder en af følgende karakteristika (A, B ELLER C):

A. LSA: "Komma-lignende" infarktlæsioner med "vifteformet" udstrækning fra bund til top i koronarposition ELLER ≥ 3 lag (lagtykkelse 5 mm) på axial DWI.

B. PPA: Infarktlæsion, der strækker sig fra den dybe pons til den ventrale pons på axial DWI.

C. ACHA: Infarkt inden for anterior koroide arterie-territorium.
Eksklusionskriterier

1. Typisk nyligt lille subkortikal infarkt (RSSI) (oval, <20 mm i alle akser).
2. ≥ 50% stenose på moderarterien (dvs. BA, MCA eller ICA)
3. Slagtilfælde på grund af andre klart identificerede årsager eller mulig kardioembolisk etiologi.

Endepunkter

Studiets primære endepunkter inkluderer:

1. Modified Rankin Scale (mRS) score efter tre måneder, med et gunstigt udfald defineret som mRS 0-1 efter tre måneder.
2. Tidlig neurologisk forværring (END), defineret som en forværring af NIHSS-scoren med ≥4 point inden for 24-48 timer efter symptombegyndelse.
3. Forekomst af symptomatisk intrakerebral blødning.

Interventioner Intravenøs trombolyse (IVT), enkelt antipladebehandling (SAPT), dobbelt antipladebehandling (DAPT)

Hypoteser

1. H0. Patienter med BAD-relateret slagtilfælde behandlet med IVT vil ikke opnå bedre funktionelt udfald sammenlignet med dem behandlet med SAPT.
   H1. Patienter med BAD-relateret slagtilfælde behandlet med IVT vil opnå bedre funktionelt udfald sammenlignet med dem behandlet med SAPT.

2. H0. Patienter med BAD-relateret slagtilfælde behandlet med IVT vil ikke opnå bedre funktionelt udfald sammenlignet med dem behandlet med DAPT.
   H1. Patienter med BAD-relateret slagtilfælde behandlet med IVT vil opnå bedre funktionelt udfald sammenlignet med dem behandlet med DAPT.

3. H3. Patienter med BAD-relateret slagtilfælde, der oplever blodtryksfald ≥30 mmHg i de første 24 timer efter indlæggelse, vil ikke opleve dårligere funktionelt udfald sammenlignet med dem uden blodtryksfald.
   Interaktion med IVT vil være signifikant.

H3. Patienter med BAD-relateret slagtilfælde, der oplever blodtryksfald ≥30 mmHg i de første 24 timer efter indlæggelse, vil opleve dårligere funktionelt udfald sammenlignet med dem uden blodtryksfald.
Interaktion med IVT vil være signifikant.

Informeret samtykke På grund af studiets retrospektive karakter og anvendelsen af anonymiserede data er det ikke nødvendigt at indhente patienters informerede samtykke.

Studiesteder Institutioner, der deltager i dette studie, med en fuld liste over institutioner angivet under samarbejdende institutioner.
Den ledende institution er Neurologisk Afdeling, St. John's Hospital, Wien, Østrig.

Studiedesign Studiet vil blive gennemført som en international multicenter retrospektiv observationsstudie i henhold til STROBE-retningslinjerne.

Stikprøvestørrelse Selvom studiet er retrospektivt, blev der udført en stikprøvestørrelseberegning.
Baseret på udfaldsdata fra lakunære slagtilfældepatienter opnåede 59% af patienter behandlet med IVT et gunstigt udfald (mRS 0-1 efter 3 måneder).
Antaget en odds ratio (OR) på 1,67 til fordel for IVT, svarer dette til en estimeret 46% rate for gunstigt funktionelt udfald i kontrolgruppen.
Ved anvendelse af et to-sidet alfa på 0,05 og en styrke på 80% er den beregnede totale stikprøvestørrelse 462 patienter, med 231 i hver gruppe.
Beregningen blev udført ved hjælp af G*Power (version 3.1.9.7, Düsseldorf, Tyskland).

Indsamlede data Se studioprotokol

Datahåndtering Indsamlede data vil blive indtastet i en elektronisk database på den primære studielokalitet.
Alle data vil blive fuldt anonymiseret og kun delt i denne form med forskere.
Derfor vil et datamonitoreringsudvalg ikke være nødvendigt.
Alle datasæt vil udelukkende blive brugt til dette studie, og ingen tredjepart vil få adgang til dem på noget tidspunkt.

Statistik Den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS version 29.0.1.0
(IBM Corp., Armonk, NY, USA) og R version 4.4.2
(R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig).
Kontinuerte variable vil blive præsenteret som middelværdi ± standardafvigelse (SD) eller median med interkvartilområde (IQR), afhængigt af deres fordeling.
Kategoriske variable vil blive udtrykt som frekvenser (n) og procenter (%).
Dette inkluderer variable som baselinekarakteristika, medicinsk historik og behandlingsmodaliteter.
Til analysen af statistisk signifikans i udfaldsmål vil Pearsons χ²-test eller Fishers eksakte test blive anvendt for kategoriske data, mens Wilcoxons rangsumtest eller t-test vil blive brugt for kontinuerte variable, som passende.
Statistisk usikkerhed vil blive rapporteret ved hjælp af 95% konfidensintervaller (CI).
For at evaluere sammenhængen mellem tre-måneders mRS og kliniske eller terapeutiske prædiktorer vil IPTW og Poisson-regressionsmodeller blive anvendt.
Resultaterne af Poisson-regressionsanalysen vil blive rapporteret som justerede relative risici (RR) med tilsvarende 95% CI.
Et gunstigt funktionelt udfald defineres som mRS ≤1 tre måneder efter slagtilfældet.
Statistisk signifikans vil blive sat til p<0,05.

Etiske overvejelser Dette studie vil blive gennemført i overensstemmelse med Helsinkideklarationen og Good Clinical Practice-retningslinjerne gennem hele forskningsprocessen.
Godkendelse fra etisk komité vil blive indhentet før dataindsamling.
Da dette er et retrospektivt, ikke-interventionelt studie, er der ingen yderligere fysisk risiko for patienter.
Dataindsamling udelukkende baserer sig på tidligere registrerede medicinske journaler.
Den primære etiske bekymring i dette studie vedrører dataoverførsel mellem institutioner.
For at minimere denne risiko vil kun fuldt anonymiserede data blive delt med forskere.
Alle indsamlede data vil udelukkende blive brugt til videnskabelige forskningsformål, og ingen personlige oplysninger vil blive offentliggjort eller gjort tilgængelige for tredjeparter.