Effektivitet og sikkerhet av intravenøs trombolyse ved branch ateromatøs sykdom

Bakgrunn Intrakraniell grenatherosklerotisk sykdom (BAD) beskriver en okklusjon av dype penetrerende intrakranielle arterier, som fører til subkortikal infarkt.
Perforerende arterier inkluderer lentikulostriat arterie (LSA), paramedian pontin arterie (PPA), anterior koroide arterie (ACHA), thalamoperforerende arterie og Heubners arterie.
Denne studien fokuserer på BAD som påvirker ACHA, LSA og PPA.

I motsetning til lakunær iskemi, som skyldes hypertensiv lipohyalinotisk degenerasjon av det distale segmentet i en perforerende arterie med en diameter ≤200 µm, involverer BAD større blodkar (700-800 µm) som påvirkes av aterosklerose i moderarterien.
BAD er ikke klassifisert som en hovedårsak til cerebralt infarkt av National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) eller Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), noe som har bidratt til relativt sparsomme data angående kliniske forløp for denne spesifikke slagetiologien.
Ifølge TOAST-kriteriene kategoriseres BAD-relaterte slag ofte under liten karokklusjon eller klassifiseres som en ubestemt årsak.
På grunn av deres karstørrelse, høyt trykk og flyt er disse arteriene mer utsatt for endotelskade og aterosklerose, noe som fører til fluktuerende symptomer.
Ved innleggelse presenterer BAD seg ofte likt som lakunær iskemi.
Men i sammenligning er et hovedklinisk kjennetegn ved BAD den hyppige forekomsten av tidlig nevrologisk forverring (END), som ofte manifesterer seg som progressive motoriske underskudd, noe som bidrar til dårligere utfall og økt funksjonshemming.
Følgelig er BAD anerkjent som en viktig vaskulær mekanisme for progressive motoriske underskudd i penetrerende arterieinfarkter.
På grunn av sin unike patofysiologi og kliniske progresjon er det vanskelig å finne effektive behandlingsstrategier.
Intravenøs trombolyse (IVT) ser ut til å være mindre effektiv for BAD sammenlignet med andre etiologier av akutt iskemisk slag.
Tidligere studier har utforsket ulike behandlingsstrategier, inkludert dobbel antiplateletterapi, tirofiban og antikoagulasjonsterapi, men resultatene har vært inkonsistente.
Denne studien vil vurdere effektiviteten og sikkerheten til IVT versus antiplateletterapi ved BAD-relatert slag.
Videre vil vi undersøke virkningen av blodtrykk på END og funksjonelle utfall.

Mål Hovedmålet med denne studien er å vurdere effektiviteten og sikkerheten til IVT sammenlignet med enkel (SAPT) eller dobbel antiplateletterapi (DAPT) hos pasienter med BAD-relatert slag.
Sekundært mål er å utforske virkningen av blodtrykksfluktuasjoner på END og funksjonelle utfall og dens potensielle interaksjoner med akutte terapier.

Metoder Denne studien er en internasjonal multikenter observasjonsstudie som rekrutterer pasienter med BAD-relatert slag i akuttfasen på slagenheten opptil 24 timer før innleggelse.
Per 26. mars 2025 har denne studien rekruttert seks institusjoner, ledet av Nevrologisk avdeling, St. John's Hospital, Wien, Østerrike og sponset av Sigmund Freud University Vienna, Østerrike.

Studiepopulasjon Alle pasienter med et BAD-relatert slag, over 18 år, med symptombegynnelse ikke mer enn 24 timer før innleggelse, som ble behandlet på en av slagenhetene ved de deltakende institusjonene mellom 01.01.2010 og 28.02.2025, vil inkluderes basert på følgende inklusjonskriterier.
Alle innrullerte pasienter må ha gjennomgått en cerebral MRI for inklusjon.

Inklusjonskriterier

1. DWI-lesjon: enkel isolert dyp subkortikal slag OG
2. Det berørte blodkar involverer LSA, PPA eller ACHA, og infarktlesjonen på DWI samsvarer med en av følgende egenskaper (A, B ELLER C):

A. LSA: «Komma-lignende» infarktlesjoner med «vifteformet» utvidelse fra bunn til topp i koronarposisjon ELLER ≥ 3 lag (lagtykkelse 5 mm) på aksial DWI.

B. PPA: Infarktlesjon som strekker seg fra dyp pons til ventral pons på aksial DWI.

C. ACHA: Infarkt innenfor anterior koroide arterie-territorium.
Eksklusjonskriterier

1. Typisk nylig lite subkortikalt infarkt (RSSI) (oval, <20mm i alle akser).
2. ≥ 50% stenose på moderarterien (dvs. BA, MCA eller ICA)
3. Slag på grunn av andre klart identifiserte årsaker eller mulig kardiembolisk etiologi.

Endepunkter

Hovedendepunktene i denne studien inkluderer:

1. Modifisert Rankin skala (mRS) score etter tre måneder, med et gunstig utfall definert som mRS 0-1 etter tre måneder.
2. Tidlig nevrologisk forverring (END), definert som en forverring av NIHSS-scoren med ≥4 poeng innen 24-48 timer etter symptombegynnelse.
3. Forekomst av symptomatisk intrakerebral blødning.

Intervensjoner Intravenøs trombolyse (IVT), enkel antiplateletterapi (SAPT), dobbel antiplateletterapi (DAPT)

Hypoteser

1. H0. Pasienter med BAD-relatert slag behandlet med IVT vil ikke oppnå bedre funksjonelt utfall sammenlignet med de behandlet med SAPT.
   H1. Pasienter med BAD-relatert slag behandlet med IVT vil oppnå bedre funksjonelt utfall sammenlignet med de behandlet med SAPT.

2. H0. Pasienter med BAD-relatert slag behandlet med IVT vil ikke oppnå bedre funksjonelt utfall sammenlignet med de behandlet med DAPT.
   H1. Pasienter med BAD-relatert slag behandlet med IVT vil oppnå bedre funksjonelt utfall sammenlignet med de behandlet med DAPT.

3. H3. Pasienter med BAD-relatert slag som opplever blodtrykksfall ≥30 mmHg i de første 24 timene etter innleggelse vil ikke oppleve dårligere funksjonelt utfall sammenlignet med de uten blodtrykksfall.
   Interaksjon med IVT vil være signifikant.

H3. Pasienter med BAD-relatert slag som opplever blodtrykksfall ≥30 mmHg i de første 24 timene etter innleggelse vil oppleve dårligere funksjonelt utfall sammenlignet med de uten blodtrykksfall.
Interaksjon med IVT vil være signifikant.

Informeret samtykke På grunn av studiens retrospektive natur og bruk av anonymiserte data, er det ikke nødvendig å innhente pasientens informerte samtykke.

Studiesteder Institusjoner som deltar i denne studien, med en fullstendig liste over institusjoner gitt under samarbeidende institusjoner.
Ledende institusjon er Nevrologisk avdeling, St. John's Hospital, Wien, Østerrike.

Studiedesign Studien vil gjennomføres som en internasjonal multikenter retrospektiv observasjonsstudie i henhold til STROBE-retningslinjene.

Utvalgsstørrelse Selv om studien er retrospektiv, ble det utført en utvalgsstørrelseberegning.
Basert på utfallsdata fra lakunære slagpasienter oppnådde 59% av pasienter behandlet med IVT et gunstig utfall (mRS 0 - 1 etter 3 måneder).
Forutsatt en odds ratio (OR) på 1,67 til fordel for IVT, tilsvarer dette en estimert 46% rate for gunstig funksjonelt utfall i kontrollgruppen.
Med en tosidig alfa på 0,05 og en styrke på 80%, er den beregnede totale utvalgsstørrelsen 462 pasienter, med 231 i hver gruppe.
Beregningen ble utført ved bruk av G*Power (versjon 3.1.9.7, Düsseldorf, Tyskland).

Innsamlede data Se studiekprotokoll

Datahåndtering Innsamlede data vil bli lagt inn i en elektronisk database på hovedstudielokalet.
Alle data vil være fullstendig anonymisert og kun delt i denne formen med forskere.
Derfor vil ikke et datakontrollutvalg være nødvendig.
Alle datasett vil utelukkende brukes til denne studien, og ingen tredjepart vil få tilgang til noe tidspunkt.

Statistikk Den statistiske analysen vil bli utført ved bruk av SPSS versjon 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) og R versjon 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østerrike).
Kontinuerlige variabler vil presenteres som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) eller median med interkvartilområde (IQR), avhengig av deres fordeling.
Kategoriske variabler vil uttrykkes som frekvenser (n) og prosenter (%).
Dette inkluderer variabler som grunnleggende egenskaper, medisinsk historikk og behandlingsmodaliteter.
For analysen av statistisk signifikans i utfallsmål, vil Pearsons χ²-test eller Fishers eksakte test brukes for kategoriske data, mens Wilcoxons rangsumtest eller t-tester vil brukes for kontinuerlige variabler, etter behov.
Statistisk usikkerhet vil rapporteres ved bruk av 95% konfidensintervaller (CI).
For å evaluere sammenhengen mellom tre-måneders mRS og kliniske eller terapeutiske prediktorer, vil IPTW og Poisson-regresjonsmodeller benyttes.
Resultatene av Poisson-regresjonsanalysen vil rapporteres som justerte relative risikofaktorer (RR) med tilsvarende 95% CI.
Et gunstig funksjonelt utfall er definert som mRS ≤1 tre måneder etter slag.
Statistisk signifikans vil settes til p<0,05.

Etiske hensyn Denne studien vil gjennomføres i samsvar med Helsinkideklarasjonen og retningslinjene for god klinisk praksis gjennom hele forskningsprosessen.
Godkjenning fra etisk komité vil innhentes før datainnsamling.
Siden dette er en retrospektiv, ikke-intervensjonell studie, er det ingen ytterligere fysisk risiko for pasientene.
Datainnsamlingen er utelukkende basert på tidligere registrerte medisinske journaler.
Den primære etiske bekymringen i denne studien relaterer seg til dataoverføring mellom institusjoner.
For å minimere denne risikoen vil kun fullstendig anonymiserte data deles med forskere.
Alle innsamlede data vil brukes utelukkende til vitenskapelige forskningsformål, og ingen personlig informasjon vil bli avslørt eller gjort tilgjengelig for tredjeparter.