Eficacia y Seguridad de la Trombólisis Intravenosa en la Enfermedad Ateromatosa de Ramas

Antecedentes La enfermedad ateromatosa de las ramas intracraneales (BAD) describe una oclusión de las arterias penetrantes profundas intracraneales, que conduce a un infarto subcortical. Las arterias penetrantes incluyen la arteria lentículoestriada (LSA), la arteria pontina paramediana (PPA), la arteria coroidea anterior (ACHA), la arteria talamoperforante y la arteria de Heubner. Este estudio se centra en la BAD que afecta a la ACHA, LSA y PPA.

A diferencia de la isquemia lacunar, que está causada por la degeneración lipohialinótica hipertensiva del segmento distal de una arteria penetrante con un diámetro ≤200 µm, la BAD afecta a vasos más grandes (700-800 µm) comprometidos por aterosclerosis de la arteria principal. La BAD no ha sido clasificada como una causa principal de infarto cerebral por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) ni por el ensayo Org 10172 en el Tratamiento del Ictus Agudo (TOAST), lo que ha contribuido a que existan datos bastante escasos sobre las trayectorias clínicas de esta etiología particular de ictus. Según los criterios TOAST, los ictus relacionados con BAD a menudo se clasifican bajo oclusión de vaso pequeño o como causa indeterminada. Debido a su tamaño de vaso, alta presión y flujo, estas arterias son más susceptibles al daño endotelial y a la aterosclerosis, lo que conduce a síntomas fluctuantes. Al ingreso, la BAD a menudo se presenta de manera similar a la isquemia lacunar. Pero en comparación, una característica clínica principal de la BAD es la frecuente aparición de deterioro neurológico precoz (END), que a menudo se manifiesta como déficits motores progresivos, lo que contribuye a peores resultados y mayor discapacidad. En consecuencia, la BAD ha sido reconocida como un mecanismo vascular principal de déficits motores progresivos en los infartos de arterias penetrantes. Debido a su fisiopatología única y progresión clínica, encontrar estrategias de tratamiento eficaces sigue siendo difícil. La trombólisis intravenosa (IVT) parece ser menos efectiva para la BAD en comparación con otras etiologías de ictus isquémico agudo. Estudios previos han explorado diversas estrategias de tratamiento, incluida la terapia antiagregante plaquetaria dual, tirofiban y terapia anticoagulante, pero los resultados han sido inconsistentes. Este estudio evaluará la eficacia y seguridad de la IVT frente a la terapia antiagregante en el ictus relacionado con BAD. Además, examinaremos el impacto de la presión arterial sobre el END y los resultados funcionales.

Objetivos El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia y seguridad de la IVT en comparación con la terapia antiagregante simple (SAPT) o dual (DAPT) en pacientes con ictus relacionado con BAD. El objetivo secundario es explorar el impacto de las fluctuaciones de la presión arterial sobre el END y los resultados funcionales y sus posibles interacciones con las terapias agudas.

Métodos Este estudio es un estudio observacional multicéntrico internacional que recluta pacientes con ictus relacionado con BAD en la fase aguda en la unidad de ictus hasta 24 horas antes del ingreso. A fecha 26 de marzo de 2025, este estudio ha reclutado seis instituciones, lideradas por el Departamento de Neurología del Hospital St. John's, Viena, Austria y patrocinado por la Universidad Sigmund Freud de Viena, Austria.

Población del estudio Se incluirán todos los pacientes con un ictus relacionado con BAD, mayores de 18 años, con inicio de síntomas no más de 24 horas antes del ingreso, que fueron tratados en una de las unidades de ictus de las instituciones participantes entre el 01.01.2010 y el 28.02.2025, basándose en los siguientes criterios de inclusión. Todos los pacientes inscritos deben haberse sometido a una resonancia magnética cerebral para su inclusión.

Criterios de inclusión

1. Lesión en DWI: ictus subcortical profundo único aislado Y
2. El vaso afectado involucra la LSA, PPA o ACHA, y la lesión del infarto en DWI se ajusta a una de las siguientes características (A, B, O C):

A. LSA: Lesiones de infarto "en forma de coma" con extensión "en abanico" de abajo hacia arriba en posición coronaria O ≥ 3 capas (espesor de capa 5 mm) en DWI axial.

B. PPA: Lesión de infarto que se extiende desde la protuberancia profunda a la protuberancia ventral en DWI axial.

C. ACHA: Infarto dentro del territorio de la arteria coroidea anterior. Criterios de exclusión

1. Infarto subcortical pequeño reciente típico (RSSI) (oval, <20mm en todos los ejes).
2. Estenosis ≥ 50% en la arteria principal (es decir, BA, ACM o ACI)
3. Ictus debido a otras causas claramente identificadas o posible etiología cardioembólica.

Variables de evaluación

Las variables de evaluación primarias de este estudio incluyen:

1. Puntuación en la Escala de Rankin Modificada (mRS) a los tres meses, con un resultado favorable definido como mRS 0-1 a los tres meses.
2. Deterioro neurológico precoz (END), definido como un empeoramiento de la puntuación NIHSS en ≥4 puntos dentro de las 24-48 horas después del inicio de los síntomas.
3. Aparición de hemorragia intracerebral sintomática.

Intervenciones Trombólisis intravenosa (IVT), terapia antiagregante simple (SAPT), terapia antiagregante dual (DAPT)

Hipótesis

1. H0. Los pacientes con ictus relacionado con BAD tratados con IVT no lograrán un mejor resultado funcional en comparación con aquellos tratados con SAPT.

   H1. Los pacientes con ictus relacionado con BAD tratados con IVT lograrán un mejor resultado funcional en comparación con aquellos tratados con SAPT.

2. H0. Los pacientes con ictus relacionado con BAD tratados con IVT no lograrán un mejor resultado funcional en comparación con aquellos tratados con DAPT.

   H1. Los pacientes con ictus relacionado con BAD tratados con IVT lograrán un mejor resultado funcional en comparación con aquellos tratados con DAPT.

3. H3. Los pacientes con ictus relacionado con BAD que experimenten una caída de presión arterial >=30 mmHg en las primeras 24 horas después del ingreso no experimentarán un peor resultado funcional en comparación con aquellos sin caída de presión arterial. La interacción con IVT será significativa.

H3. Los pacientes con ictus relacionado con BAD que experimenten una caída de presión arterial >=30 mmHg en las primeras 24 horas después del ingreso experimentarán un peor resultado funcional en comparación con aquellos sin caída de presión arterial. La interacción con IVT será significativa.

Consentimiento informado Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio y al uso de datos anonimizados, no es necesario obtener el consentimiento informado del paciente.

Centros del estudio Instituciones que participan en este estudio, con una lista completa de instituciones proporcionada bajo instituciones colaboradoras. La institución líder es el Departamento de Neurología del Hospital St. John's, Viena, Austria.

Diseño del estudio El estudio se llevará a cabo como un estudio observacional retrospectivo multicéntrico internacional de acuerdo con la guía STROBE.

Tamaño muestral Aunque el estudio es retrospectivo, se realizó un cálculo del tamaño muestral. Basándose en datos de resultados de pacientes con ictus lacunar, el 59% de los pacientes tratados con IVT lograron un resultado favorable (mRS 0 - 1 a los 3 meses). Suponiendo una razón de probabilidades (OR) de 1,67 a favor de la IVT, esto corresponde a una tasa estimada del 46% de resultado funcional favorable en el grupo control. Utilizando un alfa bilateral de 0,05 y una potencia del 80%, el tamaño muestral total calculado es de 462 pacientes, con 231 en cada grupo. El cálculo se realizó utilizando G*Power (versión 3.1.9.7, Düsseldorf, Alemania).

Datos recogidos Ver protocolo del estudio

Gestión de datos Los datos recogidos se introducirán en una base de datos electrónica en el centro de estudio principal. Todos los datos serán completamente anonimizados y solo se compartirán en esta forma con los investigadores. Por lo tanto, no se requerirá un comité de monitorización de datos. Todos los conjuntos de datos se utilizarán exclusivamente para este estudio, y no se concederá acceso a terceros en ningún momento.

Estadística El análisis estadístico se realizará utilizando SPSS versión 29.0.1.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.) y R versión 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Las variables continuas se presentarán como media ± desviación estándar (DE) o mediana con rango intercuartílico (RIC), dependiendo de su distribución. Las variables categóricas se expresarán como frecuencias (n) y porcentajes (%). Esto incluye variables como características basales, antecedentes médicos y modalidades de tratamiento. Para el análisis de significación estadística en las medidas de resultado, se aplicará la prueba de χ² de Pearson o la prueba exacta de Fisher para datos categóricos, mientras que se utilizarán pruebas de suma de rangos de Wilcoxon o pruebas t para variables continuas, según corresponda. La incertidumbre estadística se informará utilizando intervalos de confianza (IC) del 95%. Para evaluar la asociación entre la mRS a los tres meses y los predictores clínicos o terapéuticos, se utilizarán modelos de regresión de Poisson con IPTW. Los resultados del análisis de regresión de Poisson se informarán como riesgos relativos ajustados (RR) con el correspondiente IC del 95%. Un resultado funcional favorable se define como mRS ≤1 a los tres meses después del ictus. La significación estadística se establecerá en p<0,05.

Consideraciones éticas Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las directrices de Buena Práctica Clínica a lo largo de todo el proceso de investigación. Se obtendrá la aprobación del comité de ética antes de la recolección de datos. Como este es un estudio retrospectivo, no intervencionista, no existe riesgo físico adicional para los pacientes. La recolección de datos se basa exclusivamente en registros médicos previamente registrados. La principal preocupación ética en este estudio se relaciona con la transferencia de datos entre instituciones. Para minimizar este riesgo, solo se compartirán datos completamente anonimizados con los investigadores. Todos los datos recogidos se utilizarán únicamente con fines de investigación científica, y no se divulgará ni se dará acceso a terceros a información personal.