Studie PT0511 u účastníků s pokročilými solidními tumory s mutací nebo amplifikací KRAS

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥18 let.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický solidní maligní nádor.

3. Účastník má patologicky dokumentovaný lokálně pokročilý nebo metastatický maligní nádor s jakoukoli mutací KRAS nebo amplifikací divokého typu (WT) KRAS identifikovanou molekulárním testováním pomocí testu certifikovaného podle předpisů CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), validovaného institucionálního nebo komerčního testu.

   • Účastník musel podstoupit alespoň 1 a ne více než 4 předchozí systémové terapie, nebo být intoleranční nebo nevhodný pro dostupné terapie, u kterých je známo, že poskytují klinický přínos.

4. Měřitelné onemocnění (kritéria RECIST 1.1).
5. ECOG performance status 0 nebo 1.
6. Ochota vyhnout se těhotenství nebo zplození dětí od screeningu po dobu 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria pro vyloučení:

Onkologická anamnéza

1. Aktivní metastázy v mozku nebo karcinomatózní meningitida. Pokud účastníci podstoupili resekci mozkových metastáz nebo radiační terapii, mohou být způsobilí, pokud: (1) studijní léčba začne nejméně 4 týdny po ukončení mozkové specifické terapie, (2) zbytkové neurologické příznaky stupně ≤2, (3) aktuálně užívají stabilní dávky kortikosteroidů a (4) předstudijní MRI mozku dokumentuje žádné nové/zhoršující se mozkové léze.

2. Historie jakéhokoli jiného maligního nádoru v posledních 2 letech, kromě:

   • Maligního nádoru léčeného s kurativním záměrem a bez známé aktivní choroby přítomné ≥2 roky před zařazením a považovaného za nízce rizikový pro recidivu podle posouzení vyšetřovatele.
   • Bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, cervikálního karcinomu in situ, časného stadia karcinomu endometria, který byl definitivně léčen, povrchového karcinomu močového měchýře, léčeného karcinomu prostaty Gleason 6/7 a duktálního karcinomu in situ nebo lobulárního karcinomu in situ prsu.

   Předchozí onkologická terapie

3. Nevyřešené toxicity z předchozích protinádorových terapií. Účastníci s předchozí endokrinní substituční terapií jsou způsobilí pro zařazení, i když byla podávána k léčbě endokrinního deficitu způsobeného předchozí protinádorovou terapií.
4. Současná účast v jiné intervenční klinické studii.

5. Léčba protinádorovými léky nebo experimentálními léčivy v následujících intervalech před první administrací studijního léku:

   • Alespoň 14 dnů pro chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami.
   • Alespoň 28 dnů pro předchozí monoklonální protilátku.
   • Alespoň 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) pro všechna ostatní experimentální studijní léčiva nebo zařízení. Pro léky s velmi dlouhým poločasem mohou být účastníci zařazeni před uplynutím 5 poločasů podle uvážení vyšetřovatele po konzultaci s lékařským monitorem.
   • Poznámka: Souběžná hormonální terapie pro karcinom prostaty nebo prsu je povolena.

6. Předchozí léčba degraderem KRAS/RAS.

   Zdravotní anamnéza

7. Významné kardiovaskulární onemocnění v průběhu 6 měsíců před zahájením studijní terapie.
8. Aktivní infekce vyžadující antibiotika v průběhu 7 dnů před studijní léčbou.
9. Známá infekce HIV s počtem CD4+ T-buněk <200 buněk/mcL a/nebo detekovatelnou virovou zátěží podle parametrů testu a/nebo na antiretrovirovém režimu obsahujícím silný nebo střední inhibitor nebo induktor CYP3A4/5 a/nebo na novém antiretrovirovém režimu po dobu kratší než 28 dnů před zahájením studijní léčby.
10. Známá anamnéza lékově indukovaného poškození jater; primární biliární cirhózy; nebo probíhající extrahepatální obstrukce způsobená kameny, cirhózou jater nebo portální hypertenzí.
11. Velký chirurgický výkon v průběhu 4 týdnů před zahájením studijní terapie nebo pooperační komplikace bránící účastníkovi v dodržování protokolových hodnocení a procedur.
12. Známá hypersenzitivita na jakýkoli z produktů, které mají být podávány během dávkování.

13. Jakékoli onemocnění nebo porucha, která podle názoru vyšetřovatele může ohrozit schopnost účastníka poskytnout písemný informovaný souhlas a/nebo dodržovat všechny požadované studijní procedury.

    Léky

14. Část 1a (escalace dávky): Užívání silného nebo středního inhibitoru nebo induktoru CYP3A4/5, užívání silného inhibitoru nebo induktoru P-gp.

    Funkce orgánů

15. Účastníci s laboratorními hodnotami naznačujícími nedostatečnou hematologickou, jaterní nebo renální funkci.

    Diagnostická vyšetření

16. Klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG.
17. Bazální QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥470 ms.
18. Ženské účastnice v reprodukčním věku s pozitivním testem moči nebo séra v průběhu 7 dnů před začátkem studie nebo potvrzením od gynekologa, že jakýkoli pozitivní test bHCG nepředstavuje probíhající těhotenství.
19. Ženy, které kojí/krmí prsem, nebo které plánují kojit během studie až do 28 dnů po přijetí poslední dávky studijního léku.
20. Aktivní infekce HBV. Účastníci s vyléčenou infekcí nebo na stabilní antivirové terapii jsou způsobilí.
21. Aktivní infekce HCV. Účastníci, kteří dokončili definitivní antivirovou terapii s potvrzením eradikace po léčbě, jsou způsobilí.