En undersøgelse af PT0511 hos deltagere med KRAS-muterede eller -forstærkede fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder ≥18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid malignitet.

3. Deltageren har en patologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller metastatisk malignitet med enhver KRAS-mutation eller vildtype (WT) KRAS-amplifikation identificeret gennem molekylær testning ved hjælp af en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret, valideret institutionel eller kommerciel test.

   • Deltageren skal have modtaget mindst 1 og højst 4 tidligere systemiske behandlinger eller være intolerant eller uegnet til tilgængelige terapier, der er kendt for at give klinisk fordel.

4. Målbar sygdom (RECIST 1.1-kriterier).
5. ECOG Performance Status 0 eller 1.
6. Villighed til at undgå graviditet eller at blive far til børn fra screening til 90 dage efter sidste dosis af studiemedicin.

Eksklusionskriterier:

Kræfthistorik

1. Aktiv hjerne metastase eller karcinomatøs meningitis. Hvis deltagere har haft hjerne metastaser fjernet eller har modtaget stråleterapi, kan de være berettigede, hvis: (1) studiebehandling begynder mindst 4 uger efter afslutning af hjerne-specifik terapi, (2) resterende neurologiske symptomer Grade ≤2, (3) i øjeblikket på stabile doser af kortikosteroider, og (4) præ-studie hjerne MR dokumenterer ingen nye/forværrede hjerne læsioner.

2. Historie med anden malignitet inden for de sidste 2 år, undtagen:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede ≥2 år før indmelding og vurderet til at have lav risiko for recidiv af undersøgeren.
   • Basal eller planocellulært karcinom i huden, in situ cervixcancer, tidlig endometriecancer, der er definitivt behandlet, overfladisk blærecancer, Gleason 6/7 behandlet prostatacancer, og duktalt carcinoma in situ eller lobulært carcinoma in situ i brystet.

   Tidligere kræftbehandling

3. Uopklarede toksiciteter fra tidligere antikræftbehandlinger. Deltagere med tidligere endokrin erstatningsterapi er berettigede til indmelding, selvom administreret for at behandle endokrin mangel på grund af tidligere antikræftbehandling.
4. Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk studie.

5. Behandling med antikræftmedicin eller undersøgelsespræparater inden for følgende intervaller før første administration af studiemedicin:

   • Mindst 14 dage for kemoterapi eller målrettet småmolekyleterapi.
   • Mindst 28 dage for et tidligere monoklonalt antistof.
   • Mindst 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) for alle andre undersøgelsespræparater eller enheder. For lægemidler med meget lange halveringstider kan deltagere måske tillades at indmeldes før 5 halveringstider efter undersøgerens skøn i samråd med den medicinske monitor.
   • Bemærk: Samtidig hormonterapi for prostatakræft eller brystkræft er tilladt.

6. Tidligere behandling med en KRAS/RAS-degrader.

   Medicinsk historik

7. Signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før start af studiemedicin.
8. Aktiv infektion, der kræver antibiotika inden for 7 dage før studiebehandling.
9. Kendt HIV-infektion med et CD4+ T-celleantal <200 celler/mcL og/eller en detekterbar virusmængde ifølge testparametre og/eller på et antiretroviral regimen indeholdende en stærk eller moderat CYP3A4/5-hæmmer eller inducer og/eller på et nyt antiretroviral regimen i mindre end 28 dage før start af studiebehandling.
10. Kendt historie med lægemiddelinduceret leverskade; primær biliær cirrose; eller igangværende ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af sten, levercirrose eller portal hypertension.
11. Stor operation inden for 4 uger før start af studiemedicin eller postoperative komplikationer, der forhindrer deltageren i at overholde protokolvurderinger og -procedurer.
12. Kendt overfølsomhed over for noget af de produkter, der skal administreres under dosering.

13. Enhver sygdom eller lidelse, der efter undersøgerens mening kan kompromittere deltagerens evne til at give skriftligt informeret samtykke og/eller at overholde alle krævede studierprocedurer.

    Medikation

14. Del 1a (Dosisopjustering): Brug af en stærk eller moderat CYP3A4/5-hæmmer eller inducer, Brug af en stærk P-gp-hæmmer eller inducer.

    Organfunktion

15. Deltagere med laboratorieværdier, der indikerer utilstrækkelig hematologi, lever- eller nyrefunktion.

    Diagnostiske vurderinger

16. Klinisk signifikante abnormaliteter i rytme, ledning eller morfologi af hvile-ECG.
17. Baseline QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 msek.
18. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder med en positiv urin- eller serumtest inden for 7 dage før studiestart eller bekræftelse fra Ob/Gyn om, at enhver positiv bHCG-test ikke repræsenterer en igangværende graviditet.
19. Kvinder, der ammer/plejer eller planlægger at amme under studiet og 28 dage efter modtagelse af sidste dosis af studiemedicin.
20. Aktiv HBV-infektion. Deltagere med opklaret infektion eller som er på stabil antiviral terapi er berettigede.
21. Aktiv HCV-infektion. Deltagere, der har afsluttet definitiv antiviral terapi med efter-behandlingsbekræftelse af udryddelse er berettigede.