Uno studio di PT0511 in partecipanti con tumori solidi avanzati con mutazione o amplificazione KRAS

Criteri di inclusione:

1. Uomini o donne di età ≥18 anni.
2. Malignità solida avanzata o metastatica confermata istologicamente o citologicamente.

3. Il partecipante presenta una malignità localmente avanzata o metastatica documentata patologicamente con qualsiasi mutazione KRAS o amplificazione KRAS wild-type (WT) identificata tramite test molecolare utilizzando un test istituzionale o commerciale validato e certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).

   • Il partecipante deve aver ricevuto almeno 1 e non più di 4 precedenti terapie sistemiche, oppure essere intollerante o non idoneo per le terapie disponibili note per fornire beneficio clinico.

4. Malattia misurabile (Criteri RECIST 1.1).
5. Performance Status ECOG 0 o 1.
6. Disponibilità a evitare gravidanze o concepimenti dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

Storia di cancro

1. Metastasi cerebrali attive o meningite carcinomatosa. Se i partecipanti hanno subito resezione di metastasi cerebrali o hanno ricevuto radioterapia, possono essere idonei se: (1) il trattamento in studio inizia almeno 4 settimane dopo la fine della terapia cerebrale specifica, (2) sintomi neurologici residui di Grado ≤2, (3) attualmente in dosi stabili di corticosteroidi, e (4) la risonanza magnetica cerebrale pre-studio documenta assenza di nuove lesioni cerebrali/peggioramento.

2. Storia di qualsiasi altra malignità negli ultimi 2 anni, eccetto:

   • Malignità trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima dell'arruolamento e considerata a basso rischio di recidiva dallo sperimentatore.
   • Carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, cancro cervicale in situ, cancro endometriale in stadio iniziale trattato definitivamente, cancro superficiale della vescica, cancro alla prostata Gleason 6/7 trattato, e carcinoma duttale in situ o carcinoma lobulare in situ della mammella.

   Precedente terapia antitumorale

3. Tossicità non risolte da precedenti terapie antitumorali. I partecipanti con precedenti terapie sostitutive endocrine sono idonei all'ingresso anche se somministrate per trattare carenza endocrina dovuta alla precedente terapia antitumorale.
4. Partecipazione simultanea a un altro studio clinico interventistico.

5. Trattamento con farmaci antitumorali o farmaci sperimentali nei seguenti intervalli prima della prima somministrazione del farmaco in studio:

   • Almeno 14 giorni per chemioterapia o terapia mirata con piccole molecole.
   • Almeno 28 giorni per un precedente anticorpo monoclonale.
   • Almeno 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) per tutti gli altri farmaci o dispositivi sperimentali in studio. Per farmaci con emivite molto lunghe, i partecipanti possono essere autorizzati a iscriversi prima di 5 emivite a discrezione dello sperimentatore in discussione con il monitor medico.
   • Nota: La terapia ormonale concomitante per il cancro alla prostata o al seno è consentita

6. Precedente trattamento con un degradatore KRAS/RAS.

   Storia medica

7. Malattia cardiovascolare significativa entro 6 mesi dall'inizio della terapia in studio.
8. Infezione attiva che richiede antibiotici entro 7 giorni dal trattamento in studio.
9. Infezione da HIV nota con conta di cellule T CD4+ <200 cellule/mcL e/o carica virale rilevabile secondo i parametri del test e/o in regime antiretrovirale contenente un inibitore o induttore forte o moderato di CYP3A4/5 e/o in un nuovo regime antiretrovirale per meno di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Storia nota di danno epatico indotto da farmaci; cirrosi biliare primaria; o ostruzione extraepatica in corso causata da calcoli, cirrosi epatica o ipertensione portale.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio della terapia in studio o complicanze postoperatorie che impediscono al partecipante di aderire a valutazioni e procedure del protocollo.
12. Ipersensibilità nota a qualsiasi dei prodotti da somministrare durante la dose.

13. Qualsiasi malattia o disturbo che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la capacità del partecipante di fornire consenso informato scritto e/o di rispettare tutte le procedure di studio richieste.

    Farmaci

14. Parte 1a (Dose escalation): Uso di un inibitore o induttore forte o moderato di CYP3A4/5, Uso di un inibitore o induttore forte di P-gp.

    Funzione d'organo

15. Partecipanti con valori di laboratorio che indicano funzione ematologica, epatica o renale inadeguata.

    Valutazioni diagnostiche

16. Anomalie clinicamente significative nel ritmo, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo.
17. Intervallo QT basale corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 msec
18. Partecipanti femmine in età fertile con test delle urine o del siero positivo entro 7 giorni dall'inizio dello studio o conferma da Ob/Gyn che qualsiasi test bHCG positivo non rappresenti una gravidanza in corso.
19. Donne che allattano/allattano al seno o che pianificano di allattare durante lo studio fino a 28 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.
20. Infezione da HBV attiva. I partecipanti con infezione risolta o in terapia antivirale stabile sono idonei.
21. Infezione da HCV attiva. I partecipanti che hanno completato una terapia antivirale definitiva con conferma post-trattamento dell'eradicazione sono idonei.