Eine Studie zu PT0511 bei Teilnehmern mit KRAS-mutierten oder amplifizierten fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen ≥18 Jahre.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierende solide Malignität.

3. Teilnehmer hat ein pathologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Malignität mit einer KRAS-Mutation oder wildtyp (WT) KRAS-Amplifikation, identifiziert durch molekulare Tests unter Verwendung eines CLIA-zertifizierten, validierten institutionellen oder kommerziellen Tests.

   • Teilnehmer müssen mindestens eine und nicht mehr als vier vorherige systemische Therapien erhalten haben oder gegenüber verfügbaren Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten, intolerant oder ungeeignet sein.

4. Messbare Erkrankung (RECIST 1.1 Kriterien).
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
6. Bereitschaft, eine Schwangerschaft zu vermeiden oder Kinder zu zeugen, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien:

Krebsanamnese

1. Aktive Hirnmetastasen oder karzinomatöse Meningitis. Wenn Teilnehmer Hirnmetastasen reseziert oder eine Strahlentherapie erhalten haben, können sie teilnahmeberechtigt sein, wenn: (1) die Studienbehandlung mindestens 4 Wochen nach Ende der hirnspezifischen Therapie beginnt, (2) verbleibende neurologische Symptome Grad ≤2, (3) derzeit stabile Dosen von Kortikosteroiden und (4) eine prästudien MRT des Gehirns keine neuen/verschlechterten Hirnläsionen dokumentiert.

2. Anamnese einer anderen Malignität in den letzten 2 Jahren, außer:

   • Malignität mit kurativer Intention behandelt und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥2 Jahre vor Einschluss und vom Prüfer als niedriges Rezidivrisiko eingestuft.
   • Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, Endometriumkarzinom im Frühstadium, das definitiv behandelt wurde, oberflächlicher Blasenkrebs, behandelter Prostatakrebs Gleason 6/7, und duktales Karzinom in situ oder lobuläres Karzinom in situ der Brust.

   Vorherige Krebstherapie

3. Unaufgelöste Toxizitäten von vorherigen Krebstherapien. Teilnehmer mit vorherigen endokrinen Ersatztherapien sind für die Teilnahme berechtigt, auch wenn sie zur Behandlung eines endokrinen Mangels aufgrund der vorherigen Krebstherapie verabreicht wurden.
4. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie.

5. Behandlung mit Krebsmedikamenten oder Prüfpräparaten innerhalb der folgenden Intervalle vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments:

   • Mindestens 14 Tage für Chemotherapie oder zielgerichtete Kleimmolekültherapie.
   • Mindestens 28 Tage für ein vorheriges monoklonales Antikörper.
   • Mindestens 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) für alle anderen Prüfpräparate oder -geräte. Für Medikamente mit sehr langen Halbwertszeiten können Teilnehmer vor Ablauf von 5 Halbwertszeiten nach Ermessen des Prüfers in Absprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden.
   • Hinweis: Gleichzeitige Hormontherapie für Prostatakrebs oder Brustkrebs ist zulässig

6. Vorherige Behandlung mit einem KRAS/RAS-Degrader.

   Medizinische Anamnese

7. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie.
8. Aktive Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor Studienbehandlung Antibiotika erfordert.
9. Bekannte HIV-Infektion mit einer CD4+ T-Zellzahl <200 Zellen/mcL und/oder einer nachweisbaren Viruslast gemäß Testparametern und/oder unter einem antiretroviralen Regime, das einen starken oder moderaten CYP3A4/5-Inhibitor oder -Induktor enthält, und/oder unter einem neuen antiretroviralen Regime für weniger als 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
10. Bekannte Anamnese von medikamenteninduzierter Leberschädigung; primäre biliäre Zirrhose; oder anhaltende extrahepatische Obstruktion durch Steine, Leberzirrhose oder portale Hypertension.
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie oder postoperative Komplikationen, die den Teilnehmer daran hindern, sich an Studienbewertungen und -verfahren zu halten.
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Produkte, die während der Dosierung verabreicht werden.

13. Jede Krankheit oder Störung, die nach Meinung des Prüfers die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen kann, eine schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben und/oder alle erforderlichen Studienverfahren einzuhalten.

    Medikamente

14. Teil 1a (Dosis-Eskalation): Verwendung eines starken oder moderaten CYP3A4/5-Inhibitors oder -Induktors, Verwendung eines starken P-gp-Inhibitors oder -Induktors.

    Organfunktion

15. Teilnehmer mit Laborwerten, die eine unzureichende Hämatologie, Leber- oder Nierenfunktion anzeigen.

    Diagnostische Bewertungen

16. Klinisch signifikante Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs.
17. Baseline QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz mit Fridericias Formel (QTcF) ≥470 ms
18. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter mit einem positiven Urin- oder Serumtest innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn oder Bestätigung durch Gynäkologie/Geburtshilfe, dass ein positiver bHCG-Test keine laufende Schwangerschaft darstellt.
19. Frauen, die stillen/brustfüttern oder planen, während der Studie bis 28 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments zu stillen.
20. Aktive HBV-Infektion. Teilnehmer mit abgeklärter Infektion oder unter stabiler antiviraler Therapie sind berechtigt.
21. Aktive HCV-Infektion. Teilnehmer, die eine definitive antivirale Therapie abgeschlossen haben und nach Behandlung eine Ausrottung bestätigt wurde, sind berechtigt.