Injekce přípravku IP-001 do tepelně ablačně ošetřených jaterních nádorů u pacientů s kolorektálními jaterními metastázami (INJECTABL-3)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥ 18 let v době podepsání informovaného souhlasu v souladu s místními regulačními a/nebo národními zákony a předpisy Mezinárodní rady pro harmonizaci (ICH)/Správné klinické praxe (GCP) (souhlas musí být získán před provedením jakékoli studie specifické aktivity).

2. Pacienti s jaterně omezenými metastázami kolorektálního karcinomu (bez radiologického nebo klinického důkazu extrahepatálních metastáz) s:

   1. Ne více než 5 CRLM (≤ 3 cm pro největší průměr)
   2. Indikací k percutánní nebo laparoskopické standardní léčbě kompletní ablace CRLM s cílem nezanechat detekovatelné onemocnění jater
   3. Nádory vhodné pro ablaci v jedné seanci
   4. Žádný zbytkový primární kolorektální nádor v den léčby 1 nebo plány na odstranění primárního nádoru do 4-12 týdnů po dni léčby 1. (Pacienti s karcinomem rekta, kteří podstoupili chemoradioterapii pro primární karcinom, musí mít kompletní klinickou odpověď.)
3. Předchozí systémová protinádorová léčba metastatického kolorektálního karcinomu je povolena, ale není vyžadována. Pacienti nesměli dostat více než dvě předchozí linie systémové protinádorové léčby pro mCRC.
4. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
5. Pacienti s adekvátní hematologickou funkcí (definovanou jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹/l, hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dl a počet trombocytů ≥ 50 × 10⁹/l) a koagulační funkcí (definovanou jako parciální tromboplastinový čas [PTT] nebo aktivovaný PTT [aPTT] a mezinárodní normalizovaný poměr [INR] ≤ 1,5 × horní hranice normálu [ULN]). (Poznámka: kritéria pro adekvátní hematologickou funkci musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu, použití růstových faktorů nebo nutnosti transfuzí krve, koagulačních faktorů, trombocytů nebo albuminu do 14 dní před dnem léčby 1.)
6. Pacienti s adekvátní jaterní funkcí, definovanou jako hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransaminázy (ALT) ≤ 5 × ULN a celková hladina bilirubinu ≤ 1,5 × ULN (pacienti s dokumentovaným Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni do studie, pokud je jejich celková hladina bilirubinu ≤ 3 × ULN).
7. Pacienti s adekvátní renální funkcí, definovanou jako odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).

8. Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP)

   1. Musí mít negativní těhotenský test na sérový lidský choriový gonadotropin v období screeningu.
   2. Používají vysoce účinnou antikoncepci, nekojí a souhlasí, že neotěhotní během léčebného období studie a po dobu 187 dní po léčbě vyšetřovaným léčivem.
9. Muži souhlasí, že nebudou darovat spermie ani plodit dítě během léčebného období studie a po dobu 97 dní po léčbě vyšetřovaným léčivem.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti ze zranitelných populací (nesvéprávné nebo v bezvědomí, osoby zbavené svobody).
2. Pacienti se známou alergickou reakcí nebo přecitlivělostí na korýše, kraby, korýše nebo jakékoli složky použité v léčbě studie.
3. Pacienti s jakoukoli předchozí léčbou přípravkem IP-001 pro injekci v jiné klinické studii.
4. Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli chirurgický resekci jater, jaterní ablaci nebo jinou jaterní lokoregionální terapii pro CRLM do 3 měsíců před dnem léčby 1; pacienti, kteří dostali jakýkoli jiný lékařský zákrok, SACT nebo léčbu jakýmikoli jinými vyšetřovanými protinádorovými látkami do 14 dní před dnem léčby 1, nebo pacienti, kteří při zařazení do studie plánují dostávat SACT nebo lokoregionální terapie/zákroky před intrahepatální nebo extrahepatální progresí.
5. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denně ekvivalentu prednizonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dní od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a dávky steroidů pro náhradu nadledvin (> 10 mg denně ekvivalentu prednizonu) jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Pacienti, kteří při screeningu se nevrátili k výchozímu stavu nebo ≤ 1. stupni podle směrnic National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 6.0 z probíhajících stavů souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou nebo procedurální léčbou (včetně velkých operací) kromě zbytkových toxicit, pokud stavy nejsou považovány za klinicky nevýznamné vyšetřovatelem a/nebo stabilní na podpůrné léčbě (po konzultaci se sponzorským lékařským dohledem), jako je alopecie nebo neuropatie 2. stupně.

7. Pacienti s jakýmikoli extrahepatálními nodulárními nebo nenodulárními metastázami CRC, kromě:

   1. Anamnézy infiltrovaných regionálních lymfatických uzlin spojených s primárním nádorem, pokud byly tyto lymfatické uzliny odstraněny spolu s primárním nádorem.
   2. Plicních uzlíků, pokud nejsou považovány za podezřelé z metastáz, protože vykazují alespoň jednu z následujících charakteristik:

   i. nové nebo zvětšující se (alespoň 20% zvýšení nejdelšího průměru) za posledních 12 měsíců; ii. jednoznačné vychytávání značky 18F-FDG na PET; iii. solitární uzlík >1 cm; iv. 2-5 uzlíků s alespoň 1 ≥ 0,8 cm; v. více než 5 uzlíků (kromě uzlíků, které jsou stabilní ve velikosti po dobu alespoň 1 roku).

8. Pacienti s anamnézou jiného aktivního maligního onemocnění do 2 let před dnem léčby 1, kromě povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných, nízkostupňových nádorů považovaných za vyléčené a neléčených systémovou terapií. Pacienti s náhodně zjištěným karcinomem prostaty mohou být zařazeni, pokud je stadium ≤ T2N0M0 a Gleasonovo skóre ≤ 6.
9. Pacienti s krvácivou diatézou nebo antikoagulační léčbou, kterou nelze zastavit 24 hodin před dnem léčby 1 (nízkodávkovaný aspirin bude povolen).

10. Pacienti, kteří mají jednu z následujících kardiovaskulárních poruch:

    1. Těžké nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění (městnavé srdeční selhání klasifikace New York Heart Association III nebo IV), nebo
    2. Nestabilní angina pectoris nebo anamnéza infarktu myokardu za posledních 6 měsíců, nebo
    3. Závažné arytmie vyžadující medikaci (s výjimkou fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie), nebo
    4. Významné prodloužení QT intervalu (QTcF ≥ 480 msec na screeningovém elektrokardiogramu [EKG] [interval QTcF není relevantní u pacientů s pacemakerem kontrolovanou arytmií]), nebo
    5. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako klidový systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo klidový diastolický krevní tlak > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní terapií.

11. Pacienti s některou z následujících infekcí/onemocnění:

    1. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience,
    2. Známá aktivní virová infekce hepatitidy B nebo C,
    3. Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální léčbu během screeningu,
    4. Jakékoli aktivní, známé nebo podezřelé autoimunitní onemocnění.
12. Pacienti s potřebou hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
13. Pacienti s anamnézou idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, pneumonitidy vyvolané léky, idiopatické pneumonitidy nebo důkazem aktivní pneumonitidy na screeningovém CT hrudníku nebo kavitizujících plicních lézí nebo známé endobronchiální manifestace onemocnění.
14. Pacienti, kteří dostali živou, atenuovanou vakcínu do 28 dní před dnem léčby 1.
15. Pacienti s jakýmkoli jiným závažným základním lékařským, psychologickým, rodinným nebo geografickým stavem, který podle úsudku vyšetřovatele může omezit dodržování studie nebo pacienta vystavuje vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.