Injeção de IP-001 em Tumores Hepáticos Termicamente Ablacionados em Doentes com Metástases Hepáticas Colorretais (INJECTABL-3)

Critérios de Inclusão:

1. Doentes ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do Formulário de Consentimento Informado, de acordo com as leis regulamentares locais e/ou nacionais e os regulamentos do Conselho Internacional para Harmonização (ICH)/Boas Práticas Clínicas (GCP) (o consentimento deve ser obtido antes da realização de qualquer atividade específica do estudo).

2. Doentes com CRC metastático exclusivamente no fígado (e sem evidência radiológica ou clínica de metástases extra-hepáticas) com:

   1. Não mais do que 5 CRLM (≤ 3 cm para o maior diâmetro)
   2. Uma indicação para receber ablação completa de CRLM percutânea ou laparoscópica conforme SOC, com o objetivo de não deixar doença hepática detetável
   3. Tumores passíveis de tratamento de ablação numa única sessão
   4. Sem tumor primário colorretal residual no Dia 1 de Tratamento ou planos para excisão do tumor primário dentro de 4-12 semanas após o Dia 1 de Tratamento. (Doentes com cancro retal que tenham sido submetidos a quimiorradioterapia para o cancro primário devem ter uma resposta clínica completa.)
3. É permitido, mas não obrigatório, tratamento sistémico prévio contra o cancro para cancro colorretal metastático. Os doentes não podem ter recebido mais do que duas linhas prévias de tratamento sistémico contra o cancro para mCRC.
4. Estado de Performance do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0-2.
5. Doentes com função hematológica adequada (definida como uma contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L, nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL e contagem de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L) e função de coagulação (definida como tempo de tromboplastina parcial [PTT] ou PTT ativado [aPTT] e razão normalizada internacional [INR] ≤ 1,5 × o limite superior do normal [ULN]). (Nota: os critérios para função hematológica adequada devem ser cumpridos sem dependência de eritropoietina, uso de fatores de crescimento, ou necessidade de transfusões de sangue, fatores de coagulação, plaquetas ou albumina dentro de 14 dias do Dia 1 de Tratamento.)
6. Doentes com função hepática adequada, definida como níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransaminase (ALT) de ≤ 5 × o ULN, e um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o ULN (doentes com doença de Gilbert documentada podem participar no estudo se o seu nível de bilirrubina total for ≤ 3 × o ULN).
7. Doentes com função renal adequada, definida como uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 mL/min ou uma depuração de creatinina estimada ≥ 40 mL/min (medida ou calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault).

8. Mulheres com potencial de engravidar (WOCBP)

   1. Devem ter um teste de gravidez sérico de gonadotrofina coriónica humana negativo no Período de Rastreio.
   2. Estão a usar contraceção altamente eficaz, não estão a amamentar e concordam em não engravidar durante o período de tratamento do ensaio e durante 187 dias após o tratamento com o fármaco em investigação.
9. Homens concordam em não doar esperma ou em gerar um filho durante o período de tratamento do ensaio e durante 97 dias após o tratamento com o fármaco em investigação.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes de populações vulneráveis (indivíduos incapacitados ou inconscientes, pessoas privadas de liberdade).
2. Doentes com uma reação alérgica conhecida ou hipersensibilidade a marisco, caranguejos, crustáceos, ou quaisquer componentes utilizados no tratamento do ensaio.
3. Doentes com qualquer tratamento prévio com IP-001 para Injeção num ensaio clínico diferente.
4. Doentes submetidos a qualquer ressecção hepática cirúrgica, ablação hepática ou outra terapia locorregional hepática para CRLM dentro de 3 meses antes do Dia 1 de Tratamento; doentes que receberam qualquer outro procedimento médico, SACT, ou tratamento com quaisquer outros agentes anticancerígenos em investigação dentro de 14 dias antes do Dia 1 de Tratamento, ou doentes que, na inscrição no estudo, têm planos para receber SACT ou terapias/procedimentos locorregionais antes de progressão intra-hepática ou extra-hepática.
5. Doentes com uma condição que requer tratamento sistémico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias da randomização. Esteroides inalados ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal (> 10 mg diários de equivalente de prednisona) são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Doentes que, no rastreio, não recuperaram para o valor basal ou ≤ Grau 1 de acordo com as diretrizes do Instituto Nacional do Cancro (NCI)-Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v6.0 de condições em curso relacionadas com quaisquer tratamentos médicos ou procedimentais prévios (incluindo cirurgia maior), exceto para toxicidades residuais, a menos que as condições sejam consideradas clinicamente não significativas pelo Investigador e/ou estáveis em terapia de suporte (em consulta com o Monitor Médico do Patrocinador), como alopecia ou neuropatia de Grau 2.

7. Doentes com quaisquer metástases nodais ou não nodais de CRC extra-hepáticas, exceto:

   1. Histórico de gânglios linfáticos regionais infiltrados associados ao tumor primário se estes gânglios linfáticos foram removidos juntamente com o tumor primário.
   2. Nódulos pulmonares, a menos que sejam considerados suspeitos para metástases porque apresentam pelo menos uma das seguintes características:

   i. novos ou em aumento de tamanho (pelo menos 20% de aumento no diâmetro maior) nos últimos 12 meses; ii. captação inequívoca de traçador 18F-FDG na PET; iii. nódulo solitário >1 cm; iv. 2 - 5 nódulos com pelo menos 1 ≥ 0,8 cm; v. mais do que 5 nódulos (excluindo nódulos que são estáveis em tamanho durante pelo menos 1 ano).

8. Doentes com um histórico de outro cancro ativo dentro de 2 anos antes do Dia 1 de Tratamento, exceto para cancros de pele superficiais ou tumores localizados, de baixo grau, considerados curados e não tratados com terapia sistémica. Doentes com cancro da próstata incidental podem inscrever-se se Estádio ≤ T2N0M0 e pontuação de Gleason ≤ 6.
9. Doentes com diátese hemorrágica ou tratamento anticoagulante que não pode ser interrompido 24 horas antes do Dia 1 de Tratamento (aspirina em dose baixa será permitida).

10. Doentes que têm um dos seguintes distúrbios cardiovasculares:

    1. Doença cardiovascular grave ou não controlada (insuficiência cardíaca congestiva classificação III ou IV da Associação do Coração de Nova Iorque), ou
    2. Angina pectoris instável ou um histórico de enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, ou
    3. Aritmias graves que requerem medicação (com exceção de fibrilação auricular ou taquicardia supraventricular paroxística), ou
    4. Prolongação significativa do QT (QTcF ≥ 480 msec no eletrocardiograma [ECG] de rastreio [o intervalo QTcF não é relevante em doentes com arritmia controlada por pacemaker]), ou
    5. Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica em repouso > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica em repouso > 90 mmHg, que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva.

11. Doentes com qualquer uma das seguintes infeções/doenças:

    1. Histórico conhecido de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana,
    2. Infeção viral ativa conhecida por Hepatite B ou C,
    3. Qualquer infeção sistémica ativa não controlada que requeira tratamento antimicrobiano intravenoso durante o rastreio,
    4. Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
12. Doentes com necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
13. Doentes com um histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa, pneumonite induzida por fármacos, pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) torácica de rastreio ou lesão(ões) pulmonar(es) cavitada(s) ou uma manifestação conhecida de doença endobrônquica.
14. Doentes que receberam uma vacina viva, atenuada dentro de 28 dias do Dia 1 de Tratamento.
15. Doentes com qualquer outra condição médica, psicológica, familiar ou geográfica grave subjacente que, na opinião do Investigador, possa limitar a adesão ao estudo ou colocar o doente em alto risco de complicações relacionadas com o tratamento.