Fáze II studie u dospělých a mladých dospělých pacientů s DSRCT (ISG-TULIPS)

Kritéria zařazení:

1. Histologické centrálně potvrzené diagnózy DSRCT s prokázanou přítomností translokace EWSR1-WT1.
2. Věk ≥ 15 let.
3. Lokálně pokročilé onemocnění (tj. radikální chirurgické odstranění lokálního onemocnění není proveditelné nebo pacient operaci odmítá nebo se předpokládá, že po cytoredukci bude operace méně radikální a/nebo snazší) a/nebo metastatické onemocnění.
4. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
5. Klinická nebo objektivní progrese onemocnění po posledním podání poslední standardní léčby nebo ukončení standardní léčby z důvodu nesnášenlivosti do 6 měsíců od zařazení do studie.
6. Alespoň jedna předchozí chemoterapie na bázi antracyklinu (včetně chemoterapie podané pro primární nádor) a ne více než 3 předchozí linie chemoterapie.
7. Výkonnostní status (PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Dostatečná funkce kostní dřeně, ledvin, jater a metabolismu (hodnoceno ≤ 7 dní před zařazením do studie), definovaná následovně:

   1. počet trombocytů ≥ 100 × 109/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, počet bílých krvinek ≥ 3,0 × 109/l a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 2,0 × 109/l,
   2. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × horní hranice normálu (ULN), a to i při přítomnosti jaterních metastáz,
   3. celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN,
   4. mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 (s výjimkou pacientů na perorální antikoagulační léčbě),
   5. vypočítaná clearance kreatininu (CrCL) ≥ 30 ml/minuta (pomocí vzorce Cockcroft-Gault),
   6. kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 × ULN,
   7. albumin ≥ 3,0 g/dl.
9. Srdeční ejekční frakce ≥ 50 % měřená echokardiografií.
10. Zotavení do stupně ≤ 1 nebo k výchozím hodnotám z jakékoli nežádoucí příhody (AE) z předchozí léčby (s výjimkou alopecie a/nebo kožní toxicity a/nebo únavy stupně ≤ 2).
11. Žádná anamnéza arteriální a/nebo žilní tromboembolické příhody v předchozích 12 měsících.
12. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test (preferabilně sérový nebo, pokud sérový test není k dispozici, močový test na beta-HCG) do 7 dnů před zahájením léčby.
13. Postmenopauzální ženy musí být amenoreické alespoň 12 měsíců, aby byly považovány za nereprodukčně schopné.
14. Muži a ženy reprodukčního potenciálu musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (přijatelné metody antikoncepce jsou popsány v Příloze 5) po celou dobu studie a dále, na konci léčby ve studii, a po dobu alespoň 7 měsíců od posledního podání lurbinectedinu u žen reprodukčního věku a alespoň 4 měsíců u mužů v plodném věku po posledním podání lurbinectedinu.
15. Pacient nebo zákonný zástupce musí být schopen přečíst a porozumět informovanému souhlasu (ICF) a musí být ochoten podat písemný informovaný souhlas a jakékoli místně vyžadované povolení před jakýmikoli studijními procedurami, včetně screeningových vyšetření, odběrů a analýz.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba lurbinectedinem nebo trabectedinem, Ecubectedinem (PM 14) nebo PM54.
2. Známá přecitlivělost na irinotekan nebo lurbinectedin nebo jakoukoli jejich složku léčivých přípravků (pomocné látky).
3. Jiný primární maligní nádor s klinicky hodnoceným bezpříznakovým intervalem < 5 let, s výjimkou bazaliomu kůže, cervikálního karcinomu in situ nebo jiného novotvaru, u kterého se posuzuje nízké riziko recidivy.
4. Anamnéza nebo přítomnost nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo klinicky významného chlopenního srdečního onemocnění do 12 měsíců před studií.
5. Srdeční problémy stupně III/IV podle kritérií New York Heart Association (tj. městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 12 měsíců před studií).
6. Symptomatická arytmie nebo jakákoli nekontrolovaná arytmie vyžadující probíhající léčbu do 12 měsíců před studií.
7. Myopatie nebo jakákoli klinická situace způsobující významné a přetrvávající zvýšení CPK (> 2,5 × ULN ve dvou různých stanoveních provedených s týdenním odstupem).
8. Těžké a/nebo nekontrolované onemocnění (tj. nekontrolovaný diabetes, chronické onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolovaná infekce).
9. Známé aktivní metastázy do mozku.
10. Známé chronické onemocnění jater (tj. chronická aktivní hepatitida a cirhóza).
11. Diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV), infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo aktivní hepatitidy B (k vyloučení během screeningového období).
12. Jakékoli minulé nebo současné chronické zánětlivé onemocnění tlustého střeva a/nebo jater, minulá střevní obstrukce, pseudo- nebo subokluze nebo paralýza.
13. Zjevná symptomatická plicní fibróza nebo intersticiální pneumonitida, pleurální nebo srdeční výpotek rychle se zvyšující a/nebo vyžadující neodkladnou lokální léčbu do sedmi dnů.
14. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle posouzení vyšetřovatele významně zvýší riziko spojené s účastí pacienta v této studii.
15. Známé aktivní onemocnění COVID-19 (to zahrnuje pozitivní test na SARS-CoV-2 ve výtěru z nosohltanu/orofaryngu nebo nosním výtěru metodou PCR).
16. Předchozí transplantace kostní dřeně a/nebo kmenových buněk a alogenní transplantace.
17. Poslední dávka systémové cytotoxické terapie nebo experimentální terapie do 21 dnů od zařazení do studie.
18. Předchozí léčba jakoukoli formou radiační terapie do 14 dnů od zařazení do studie.
19. Velký chirurgický výkon do 3 týdnů před vstupem do studie a malý chirurgický výkon do 1 týdne před vstupem do studie.
20. Užití silných induktorů CYP3A do dvou týdnů před první infuzí lurbinectedinu (Příloha 6).
21. Očekávané omezení schopnosti pacienta dodržovat léčebný nebo sledovací protokol.
22. Subjekty s aktuálním aktivním onemocněním jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle posouzení vyšetřovatele).
23. Subjekty se známým Gilbertovým syndromem.
24. Pacient obdržel živou nebo živou oslabenou vakcínu do 30 dnů před první dávkou studijního zásahu. Mrtvé vakcíny jsou povoleny.