Étude de phase II chez les patients adultes et jeunes adultes atteints de DSRCT (ISG-TULIPS)

Critères d'inclusion :

1. Diagnostic de DSRCT confirmé centralement par histologie avec présence documentée de la translocation EWSR1-WT1.
2. Âge ≥ 15 ans.
3. Maladie localement avancée (c'est-à-dire résection chirurgicale radicale de la maladie locale non réalisable ou refusée par le patient ou chirurgie jugée devenir moins délabrante et/ou plus facile après cytoréduction) et/ou maladie métastatique.
4. Maladie mesurable selon RECIST v1.1.
5. Progression clinique ou objective de la maladie après la dernière administration du dernier traitement standard, ou avoir arrêté le traitement standard en raison d'une intolérabilité dans les 6 mois suivant l'inclusion.
6. Au moins une chimiothérapie antérieure à base d'anthracycline (en considérant la chimiothérapie administrée pour la tumeur primaire) et pas plus de 3 lignes de chimiothérapie antérieures.
7. État général (PS) selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Fonction médullaire, rénale, hépatique et métabolique adéquate (évaluée ≤ 7 jours avant l'inclusion dans l'essai), définie comme suit :

   1. numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, globules blancs ≥ 3,0 × 10⁹/L et numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 2,0 × 10⁹/L,
   2. aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN), même en présence de métastases hépatiques,
   3. bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ LSN,
   4. International Normalized Ratio (INR) < 1,5 (sauf si le patient suit un traitement anticoagulant oral),
   5. clairance de la créatinine calculée (CrCL) ≥ 30 mL/minute (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault),
   6. créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 × LSN,
   7. albumine ≥ 3,0 g/dL.
9. Fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 % mesurée par échocardiogramme.
10. Récupération jusqu'au grade ≤ 1 ou à la valeur de base de tout événement indésirable (EI) découlant du traitement précédent (à l'exclusion de l'alopécie et/ou de la toxicité cutanée et/ou de la fatigue de grade ≤ 2).
11. Aucun antécédent d'événement thromboembolique artériel et/ou veineux au cours des 12 mois précédents.
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (de préférence par sérum ou, si le test sérique n'est pas disponible, par bêta-HCG urinaire) dans les 7 jours précédant le début du traitement.
13. Les femmes ménopausées doivent être aménorrhéiques depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'étant pas en âge de procréer.
14. Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (les méthodes de contraception acceptables sont décrites dans l'annexe 5) tout au long de l'étude et par la suite, à la fin du traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après la dernière administration de lurbinectédine chez les femmes en âge de procréer et pendant au moins 4 mois chez les hommes en âge fertile après la dernière administration de lurbinectédine.
15. Le patient ou son représentant légal doit être capable de lire et de comprendre le formulaire de consentement éclairé (FCI) et doit avoir été disposé à donner un consentement éclairé écrit et toute autorisation localement requise avant toute procédure spécifique à l'étude, y compris les évaluations de dépistage, les prélèvements et les analyses.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur par lurbinectédine ou trabectédine, écubectédine (PM 14) ou PM54.
2. Hypersensibilité connue à l'irinotécan ou à la lurbinectédine ou à l'un de leurs composants (excipients).
3. Autre tumeur maligne primaire avec un intervalle sans maladie cliniquement évalué de < 5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome in situ du col de l'utérus ou d'une autre néoplasie jugée présenter un faible risque de récidive.
4. Antécédents ou présence d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque valvulaire cliniquement significative dans les 12 mois précédant l'étude.
5. Problèmes cardiaques de grade III/IV tels que définis par les critères de la New York Heart Association (c'est-à-dire insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant l'étude).
6. Arythmie symptomatique ou toute arythmie non contrôlée nécessitant un traitement en cours dans les 12 mois précédant l'étude.
7. Myopathie ou toute situation clinique provoquant une élévation significative et persistante de la CPK (> 2,5 × LSN lors de deux déterminations différentes effectuées à une semaine d'intervalle).
8. Maladie médicale sévère et/ou non contrôlée (c'est-à-dire diabète non contrôlé, maladie rénale chronique ou infection active non contrôlée).
9. Métastases cérébrales actives connues.
10. Maladie hépatique chronique connue (c'est-à-dire hépatite active chronique et cirrhose).
11. Diagnostic d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite C (VHC) ou hépatite B active (à exclure pendant la période de dépistage).
12. Toute maladie inflammatoire chronique passée ou présente du côlon et/ou du foie, obstruction intestinale passée, pseudo- ou sous-occlusion ou paralysie.
13. Fibrose pulmonaire ou pneumopathie interstitielle symptomatique évidente, épanchement pleural ou cardiaque augmentant rapidement et/ou nécessitant un traitement local rapide dans les sept jours.
14. Toute autre maladie majeure qui, selon l'appréciation de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à cette étude.
15. Maladie COVID-19 active connue (cela inclut un test positif pour le SARS-CoV-2 dans les écouvillons nasopharyngés/oropharyngés ou les écouvillons nasaux par PCR).
16. Greffe de moelle osseuse et/ou de cellules souches antérieure, et transplantation allogénique.
17. Dernière dose de thérapie cytotoxique systémique ou de thérapie expérimentale dans les 21 jours suivant l'inclusion.
18. Traitement antérieur par toute forme de radiothérapie dans les 14 jours suivant l'inclusion.
19. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude et chirurgie mineure dans la semaine précédant l'entrée dans l'étude.
20. Utilisation d'inducteurs puissants de l'activité du CYP3A dans les deux semaines précédant la première perfusion de lurbinectédine (annexe 6).
21. Limitation attendue de la capacité du patient à se conformer au protocole de traitement ou de suivi.
22. Sujets atteints d'une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients avec des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques ou une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
23. Sujets atteints du syndrome de Gilbert connu.
24. Le patient a reçu des vaccins vivants ou vivants atténués dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Les vaccins tués sont autorisés.