Estudio de Fase II en Pacientes Adultos y Adultos Jóvenes con DSRCT (ISG-TULIPS)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de DSRCT confirmado centralmente por histología con presencia documentada de la translocación EWSR1-WT1.
2. Edad ≥ 15 años.
3. Enfermedad localmente avanzada (es decir, resección quirúrgica radical de la enfermedad local no factible o cirugía rechazada por el paciente o cirugía considerada menos demoledora y/o más fácil después de la citoreducción) y/o enfermedad metastásica.
4. Enfermedad medible según RECIST v1.1.
5. Progresión clínica u objetiva de la enfermedad después de la última administración de la última terapia estándar, o haber interrumpido la terapia estándar debido a intolerabilidad dentro de los 6 meses posteriores al reclutamiento.
6. Al menos un tratamiento previo de quimioterapia basado en antraciclina (considerando la quimioterapia administrada para el tumor primario) y no más de 3 líneas previas de quimioterapia.
7. Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2.

8. Función ósea, renal, hepática y metabólica adecuada (evaluada ≤ 7 días antes de la inclusión en el ensayo), definida como lo siguiente:

   1. recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L, hemoglobina ≥ 9.0 g/dL, glóbulos blancos ≥ 3.0 × 109/L y recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 2.0 × 109/L,
   2. aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3.0 × el límite superior normal (ULN), incluso en presencia de metástasis hepáticas,
   3. bilirrubina total ≤ 1.5 × ULN o bilirrubina directa ≤ ULN,
   4. Relación Normalizada Internacional (INR) < 1.5 (excepto si el paciente está en terapia anticoagulante oral),
   5. depuración de creatinina calculada (CrCL) ≥ 30 mL/minuto (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault),
   6. creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2.5 × ULN,
   7. albúmina ≥ 3.0 g/dL.
9. Fracción de eyección cardíaca ≥50% medida por ecocardiograma.
10. Recuperación a grado ≤ 1 o al valor basal de cualquier evento adverso (EA) derivado del tratamiento previo (excluyendo alopecia y/o toxicidad cutánea y/o fatiga grado ≤ 2).
11. Sin antecedentes de evento tromboembólico arterial y/o venoso dentro de los 12 meses anteriores.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (preferiblemente por suero o, si no está disponible la prueba de suero, beta-HCG en orina) dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
13. Las mujeres posmenopáusicas deben estar amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas de no potencial fértil.
14. Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben aceptar emplear un método anticonceptivo altamente efectivo (los métodos aceptables de anticoncepción se describen en el Apéndice 5) durante todo el estudio y posteriormente, al final del tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses desde la última administración de lurbinectedina en pacientes femeninas en edad fértil y durante al menos 4 meses en hombres en edad fértil después de la última administración de lurbinectedina.
15. El paciente o representante legal debe poder leer y comprender el formulario de consentimiento informado (FCI) y debe haber estado dispuesto a dar consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente antes de cualquier procedimiento específico del estudio, incluidas las evaluaciones de selección, muestreo y análisis.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con lurbinectedina o trabectedina, Ecubectedina (PM 14) o PM54.
2. Hipersensibilidad conocida a irinotecán o lurbinectedina o cualquiera de sus componentes de los productos farmacéuticos (excipientes).
3. Otra neoplasia primaria con intervalo libre de enfermedad clínicamente evaluado <5 años, excepto cáncer de piel de células basales, carcinoma cervical in situ u otra neoplasia considerada de bajo riesgo de recaída.
4. Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio o enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa dentro de los 12 meses del estudio.
5. Problemas cardíacos de grado III/IV según los criterios de la Asociación Cardíaca de Nueva York (es decir, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 12 meses del estudio).
6. Arritmia sintomática o cualquier arritmia no controlada que requiera tratamiento continuo dentro de los 12 meses del estudio.
7. Miopatía o cualquier situación clínica que cause elevación significativa y persistente de CPK (> 2.5 × ULN en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia).
8. Enfermedad médica grave y/o no controlada (es decir, diabetes no controlada, enfermedad renal crónica o infección activa no controlada).
9. Metástasis cerebral activa conocida.
10. Enfermedad hepática crónica conocida (es decir, hepatitis activa crónica y cirrosis).
11. Diagnóstico de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), infección por virus de la hepatitis C (VHC) o hepatitis B activa (a excluir durante el período de selección).
12. Cualquier enfermedad inflamatoria intestinal y/o hepática crónica pasada o presente, obstrucción intestinal pasada, pseudo o suboclusión o parálisis.
13. Fibrosis pulmonar o neumonitis intersticial sintomática evidente, derrame pleural o cardíaco que aumenta rápidamente y/o requiere tratamiento local inmediato dentro de los siete días.
14. Cualquier otra enfermedad importante que, en el criterio del Investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en este estudio.
15. Enfermedad activa conocida por COVID-19 (esto incluye prueba positiva para SARS-CoV-2 en hisopos nasofaríngeos/orofaríngeos o hisopos nasales por PCR).
16. Trasplante previo de médula ósea y/o células madre, y trasplante alogénico.
17. Última dosis de terapia citotóxica sistémica o terapia de investigación dentro de los 21 días posteriores al reclutamiento.
18. Tratamiento previo con cualquier forma de radioterapia dentro de los 14 días posteriores al reclutamiento.
19. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas previas a la entrada al estudio y cirugía menor dentro de la semana previa a la entrada al estudio.
20. Uso de inductores fuertes de la actividad CYP3A dentro de las dos semanas previas a la primera infusión de lurbinectedina (Apéndice 6).
21. Limitación esperada de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o el protocolo de seguimiento.
22. Sujetos que tienen enfermedad hepática o biliar activa actual (con excepción de pacientes con cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según evaluación del Investigador).
23. Sujetos que tienen síndrome de Gilbert conocido.
24. El paciente ha recibido vacunas vivas o atenuadas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permiten vacunas inactivadas.